2016年前列腺癌重大指南研究进展回顾
2016-08-08 MedSci MedSci原创
近期前列腺癌研究领域的大量基础和临床研究，从不同方向、不同角度对前列腺癌及其并发症的临床诊治进行了深入研究，为前列腺癌的临床管理寻找最新方向。本文就近期前列腺癌领域重要的指南共识方面进行回顾。一、重要指南1，中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识前列腺癌是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤。而在中国，其发病率也逐年升高。据估计，2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例，死亡病例约26 600例
近期前列腺癌研究领域的大量基础和临床研究，从不同方向、不同角度对前列腺癌及其并发症的临床诊治进行了深入研究，为前列腺癌的临床管理寻找最新方向。本文就近期前列腺癌领域重要的指南共识方面进行回顾。
一、重要指南
1，中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识
前列腺癌是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤。而在中国，其发病率也逐年升高。据估计，2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例，死亡病例约26 600例。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍然为内分泌治疗，但经过中位时间为18～24个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。患者一旦进入CRPC阶段，预后一般较差。
诊断CRPC应同时具备以下2个条件：
(1)血清睾酮达到去势水平(<1.7 nmol/L)；
(2)生化进展：间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原(PSA)上升，连续两次较最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/L；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。（指南详见--专家共识：去势抵抗性前列腺癌诊治）
2，2016专家共识：前列腺穿刺
为普及穿刺活检知识、规范临床操作，提高我国前列腺癌早期诊断整体水平，中华医学会泌尿外科学分会和中国前列腺癌联盟专家组结合各国指南及此领域热点问题、相关文献，编制此共识。
前列腺穿刺相关并发症及处理
1）.血尿：血尿是经直肠前列腺穿刺的常见并发症，主要是由于穿刺针刺破尿道或膀胱引起。穿刺术前停用抗凝血类药物，穿刺时避开尿道和膀胱减少穿刺损伤，能够有效减少血尿的发生。严重血尿时可留置三腔导尿管牵引压迫止血。
2).血便：穿刺针损伤直肠黏膜可引起血便，血便的发生率较低，常在穿刺术后很快消失。如术中出现直肠出血，可利用手指压迫出血点进行止血。
3).感染：前列腺穿刺术后感染的发生率为0.1%-7.0%，严重感染可导致患者死亡。严重感染多与喹诺酮类药物耐药有关，如感染无法控制，应及时行细菌培养并调整抗菌药物使用策略。
4).迷走神经反射：前列腺穿刺引起的患者过度紧张和不适可导致中度或严重的血管迷走神经反射，发生率为1.4%～5.3%；主要表现为呕吐、心动过缓和血压下降。当出现血管迷走神经反射时，可将患者体位调整为头低脚高位并静脉补液，以缓解相关症状。（指南详见--专家共识：前列腺穿刺）
3，2016 NCCN临床实践指南：前列腺癌（Version3.2016）
2016年7月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了前列腺癌指南2016年第3版，指南更新点如下：初步诊断（PROS-1）极低危肿瘤的初始治疗、辅助治疗（PROS-2）低危肿瘤的初始治疗、辅助治疗（PROS-3）中危肿瘤的初始治疗、辅助治疗（PROS-4）高危肿瘤、极高危、局限性以及转移性肿瘤的初始治疗、辅助治疗（PROS-5）监测和复发（PROS-6）前列腺切除生物化学治疗失败后放疗（PROS-7）等（指南详见--2016 NCCN临床实践指南：前列腺癌（Version3.2016））
二，研究进展
1，王东主任机器人团队成功实施复杂患者前列腺癌根治术
2016年5月17日，四川省人民医院泌尿专业王东主任机器人团队再传捷报，借助“达芬奇”机器人手术系统，在不到1个小时的时间里，成功为一位75岁高龄、巨大前列腺体积的前列腺癌患者顺利实施了机器人辅助腹腔前列腺癌根治术，耗时仅58分钟，出血量不足60mL。目前，患者恢复情况良好。
该患者系院外确诊前列腺癌，高龄，前列腺体积高达130cm³，还合并COPD,曾奔赴多家医院就诊，后几经波折找到王东主任团队，经过严谨的术前讨论、准备和综合评估，在王东主任团队与麻醉科的密切配合与协作下，成功完成了根治手术。（文章详见--王东主任机器人团队成功实施复杂患者前列腺癌根治术）
2，NEJM：前列腺癌遗传性DNA修复基因突变谱被揭示，复杂度超出想象
7月6日华盛顿大学的科学家们在《新英格兰医学》(NEJM)上发表了一项前列腺癌研究，认为DNA修复基因的遗传性突变在转移性前列腺癌中相当普遍。这些突变对转移性前列腺癌做出的贡献比人们想象的更为广泛，超过10%的人群，这从另一角度也显示出转移性前列腺癌的复杂性和异质性。
此前前列腺癌相关突变也有一些研究。973首席科学家第二军医大学上海长海医院孙颖浩教授运用RNA-seq技术首次对中国人前列腺癌及癌旁组织进行系统研究，发现新型融合基因、癌相关长链非编码RNA、异构体和点突变。研究发现，在欧美人群中普遍高频表达（50-80%）的融合基因TMPRSS2-ERG在中国人群中的表达率仅有20%左右，而在欧美人群中尚未发现的融合基因CTAGE5-KHDRBS3和USP9Y- TTTY15在中国人群中却有很高的表达频率，分别为37%和35.2%，提示这些融合基因具有中国人群特异性（RNA-seq技术揭示与前列腺癌有关的新型融合基因）（Cell Research：孙颖浩发现中国人群前列腺癌特异融合基因）（Nature Communications:前列腺癌干细胞发生DNA重排导致癌症复发）
ERG蛋白会促使正常前列腺细胞转变为癌细胞，去除ERG能破坏一个关键的致癌通路。助理教授Dr. Ralf Kittler对 ERG蛋白进行了深入研究，他发现去泛素化酶USP9X能为ERG提供保护，使其不被细胞降解。随后，他的研究团队开发了阻断USP9X的小分子WP1130。研究显示，这个分子可以帮助细胞摧毁ERG，抑制前列腺肿瘤的生长。这项研究发表在美国国家科学院PNAS杂志上。（PNAS：小分子让癌细胞停工）
3，Nat Commun：手术前利用液体活检标记物检测前列腺癌侵袭性
近日，来自加拿大多伦多大学的研究人员利用非侵入性液体活检方法发现了前列腺癌生物标记物，能够在手术前帮助鉴定侵袭性前列腺癌。
该研究发表在国际学术期刊Nature Communication上，研究人员认为对于许多男性来说生长缓慢低风险的前列腺癌可能永远都不需要进行手术治疗，而目前全世界存在许多过度治疗问题，该研究将推动精确的非侵入性诊断工具的开发。（文章详见--Nat Commun：手术前利用液体活检标记物检测前列腺癌侵袭性）
4，JCO：中年人的PSA水平能预测将来前列腺癌的死亡率
根据一个嵌套的病例对照研究结果显示，中年男性PSA水平的升高，可能意味着患前列腺癌的风险增加了。
布莱根妇女医院的Mark A. Preston博士说：“我们发现中年时测定的PSA水平，能很好的预测之后30年致命性前列腺癌的后续发展。”
“这些发现并不一定意味着具有较高的PSA水平基线的年轻人需要立即进行前列腺活检或治疗，”Preston和同事写道。“这些研究结果表明，，他们需要进行更为密集的PSA筛查，以更早的发现癌症，更早的进行治疗。”（文章详见--JCO：中年人的PSA水平能预测将来前列腺癌的死亡率）
5，地塞米松：可能成为前列腺癌治疗药物？
甾体类药物地塞米松很可能具有阻止前列腺癌亚型生长的作用，该亚型之前被认为是难以应用药物治疗的前列腺癌亚型。
“前列腺癌通常与ERG基因的突变和过度表达有关，许多人认为者无法通过药物治疗，也就是没有办法应用药物将突变的基因作为治疗靶点。”Olivier Elemento博士说。
ERG基因变异频繁出现在前列腺癌患者中，DavidRickman博士引导的研究表明，改基因变异使得前列腺癌对于紫杉醇的抵抗性增加。（文章详见--地塞米松：可能成为前列腺癌治疗药物？）
6，AUA 2016：睾酮替代疗法并不会增加前列腺癌的发生风险
据美国泌尿外科协会2016年会上展示的一项新的研究表明，使用睾酮替代疗法来恢复男性性激素至正常水平并不会增加其前列腺癌的发生风险。
来自纽约大学朗格尼医学中心的研究人员分析了全国注册数据，包括了25万多的瑞典居民（大部分为白人）。
事实上，研究人员发现，与未使用睾酮替代疗法（TRT）的男性相比，使用一年以上的TRT不仅不会增加前列腺癌的发病风险，还可降低侵袭性疾病50%的发病风险。（文章详见--AUA 2016：睾酮替代疗法并不会增加前列腺癌的发生风险）
7，Eur Urol：男性福利，高频射精或可降低前列腺癌风险~~
去年的美国泌尿学会年会上来自波士顿哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院的流行病学家Jennifer Rider博士介绍了他的团队的研究结果——男性可以通过高射精频率降低其患前列腺癌的风险，并给出了数据证据，这在当时引起了许多热议。上周，其更细化的研究结果在线发表在European Urology上，这让医疗圈再次聚焦在了前列腺癌风险与射精频率的关系上。
其实，关于这个建议并不新鲜，早在2004年，美国国家癌症研究所（NCI）癌症流行病学和遗传学部门的Michael F. Leitzmann博士和同事对29342名46-81岁的美国男性进行了前瞻性调查（1992-2000年），探究射精频率（包括性交、手淫和梦遗时的射精）和前列腺癌的关系，研究成果发表在JAMA上。（文章详见--Eur Urol：男性福利，高频射精或可降低前列腺癌风险~~）
8，秃顶也是前列腺癌的高危因素？
已被验证的前列腺癌高危因素有高龄、黑人种族、家族病史和基因突变。但是美国的研究人员发现秃顶可能也是前列腺癌的高危因素。
今年2月1日，刊登在American Journal of Epidemiology上的对美国的一项大型前瞻性纵向队列研究NHEFS的数据分析的研究指出：脱发的男性罹患前列腺癌的几率是其他人的1.5倍。
研究人员观察了4316名NHEFS队列中患者的数据，他们的年龄为25到74岁不等。分析数据后发现，秃顶者罹患致命性前列腺癌的概率比其他人高了56%（HR，1.56；95%Cl，1.02-1.37）。对于中度秃顶患者来说，风险高出了83%（HR，1.83；95%Cl，1.15-2.92）。
但是，对于被证实的高危因素，如其他研究发现，黑色人种患前列腺癌的概率是白种人的2.5倍。研究人员还不能肯定的指出秃顶也是前列腺癌的高危因素。（文章详见--秃顶也是前列腺癌的高危因素？）
9，Cancer Prev Res：喝绿茶增加还是减少前列腺癌风险？
英国格拉斯哥大学研究人员对6000多名男性进行长达37年的研究显示，每天喝7杯茶以上的人患前列腺癌的风险比每天喝3杯茶以下的人增加50%。他们的研究结果与先前研究称喝茶可降低患癌、心脏病、糖尿病以及帕金森病的风险相反。
不过，最新一项由Kumar NB发表的随机对照研究则证明绿茶儿茶酚使用一年，并不降低前列腺癌的风险。这项研究采用安慰剂对照，而绿茶儿茶酚混合物包括400mg 儿茶素（EGCG），每天使用，持续1年，但是，与安慰剂相比，并没有降低前列腺癌的风险。
还有一些研究则认为绿茶本身对前列腺癌作用可能并不大，但却可以增强化疗药的作用。总之，茶叶对前列腺癌的影响还存在争议，后续可能还需要更大样本，更长期，设计更严谨的研究来证实。（文章详见--Cancer Prev Res：喝绿茶增加还是减少前列腺癌风险？）
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