CSCO 2015：陈功：精准医疗时代的个体化结直肠癌辅助化疗
2015-09-17 MedSci MedSci原创
第十八届全国临床肿瘤学大会暨2015年CSCO学术年会在厦门举行。在今天的会议上，来自中山大学肿瘤防治中心的陈功教授做了题为《精准医疗时代的个体化结直肠癌辅助化疗》的报告。以下是陈功教授演讲内容：结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，而且发病率和死亡率呈上升趋势。据2015年3 月发布的《2015 年中国肿瘤登记年报》数据显示，全国恶性肿瘤发病
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，而且发病率和死亡率呈上升趋势。据2015年3 月发布的《2015 年中国肿瘤登记年报》数据显示，全国恶性肿瘤发病率，结直肠癌排第三位，其中前五位分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。可见结直肠癌对中国居民的健康构成了很大的威胁。对于没有发生远处转移的早期结直肠癌（UICC TNM 分期为Ⅰ~Ⅲ期），根治性手术切除是主要的治疗手段，而做为另一个有效的治疗方案，以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，自1990 年代被证明能在一定程度上提高CRC根治手术的疗效以来，已经成为早期CRC 重要的治疗手段。
一、 结肠癌辅助化疗的现状
（一） 适应证：即哪些患者需要接受术后辅助化疗
辅助化疗的选择需要权衡生存获益、治疗毒性、费用等因素。其中，化疗带来的生存获益当然是最重要的考量。从TNM 分期的角度来看，Ⅰ期（T1-2N0M0）结肠癌由于预后相当好，单纯根治术后5 年OS（总生存）接近90%，而辅助化疗能带来的额外获益相当微弱，因此，目前的共识，Ⅰ期结肠癌是不推荐辅助化疗的。而Ⅲ期肠癌（任何TN+M0），由于发生淋巴结转移，预后相对较差，辅助化疗带来的额外获益一般在10%~20%，因此，Ⅲ期结肠癌目前是辅助化疗的标准适应证。Ⅱ期结肠癌（T3-4N0M0）的情况则要复杂很多，由于该分期的患者群体异质性很大，预后迥异，辅助化疗的整体获益大约在3%~6%，目前认为不应该整体推荐辅助化疗，而应该去甄别出不同的亚组群体，部分群体需要辅助化疗，而部分群体也许不需要。
（二） 药物和方案：即可以使用哪些药物或方案进行肠癌的辅助化疗
根据早年的研究，目前能用于结肠癌辅助化疗的药物仅有氟化嘧啶和奥沙利铂两种。前者可以单药应用，包括静脉使用的氟尿嘧啶（5-FU）以及口服的氟化嘧啶前体药物卡培他滨、优福定（UFT，主要在日本等使用），而奥沙利铂是不能单独使用的，根据MOSAIC（FOLFOX4 对比输注5-FU/LV）、NSABPC-07（FLOX 对比推注5-FU/LV）和XELOXA（XELOX 对比推注5-FU/LV）等三个优效性随机对照研究结果，奠定了奥沙利铂在结肠癌辅助化疗的地位。
除此以外，晚期肠癌能使用的其他所有药物，均未有证据表明能在辅助化疗中让病人获益，因此，不推荐使用。所有的靶向药物在结肠癌辅助化疗中的临床研究，结果都是阴性的，因此，目前没有证据表明靶向药物能带来额外的生存获益，不应该使用。
那么，目前肠癌辅助化疗推荐使用的标准方案有哪些呢？
1. 单药方案 均为氟化嘧啶类药物。
（1） 5-FU /LV 双周输注方案（sLV5FU2）：又称之为deGramont 双周方案，即mFOLFOX6 或FOLFIRI 方案里去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的5-FU/LV 部分。由于特殊的作用机制，已经证实静脉输注5-FU 疗效不劣于推注的5-FU，但骨髓毒性、消化道毒性会明显降低。因此，在肠癌化疗领域，静脉输注的氟尿嘧啶已经全面取代了推注的用法。值得一提的是，早在2010 年，NCCN指南里就已经删除了推注5-FU /LV 方案（Mayo 方案），因此，辅助化疗中不应再使用该方案。
（2） 卡培他滨：X-ACT 研究已经证实对于Ⅲ期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注的5-FU /LV，DFS（无瘤生存期）和OS还有延长的趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案。
2. 联合方案
（1） mFOLFOX6（输注5-FU/LV/ 奥沙利铂）：MOSAIC 临床研究显示FOLFOX 方案有显著的DFS 和OS 获益。根据这项结果，FOLFOX 方案成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南1 级证据、优先推荐）。鉴于静脉推注FU 毒性较输注大的原因，2010 年NCCN 指南建议用mFOLFOX6 来全面取代FOLFOX4 方案。对于这一点目前全球已经达成共识。
（2） XELOX（卡培他滨/ 奥沙利铂）：XELOXA 研究也证实XELOX 较推注5-FU /LV（Mayo）显著延长DFS 和OS，因此，XELOX 也成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南1 级证据、优先推荐）。
基于美国的NSABP C-07 研究结果，FLOX 方案（推注5-FU/LV/ 奥沙利铂）也被NCCN 指南推荐用于辅助化疗，但鉴于在中国几乎没有使用该类型的推注5-FU/LV，而且腹泻发生率高，目前不推荐中国患者辅助化疗采用FLOX 方案。
（三） 化疗的时机及疗程
2011 年发表的一项系统回顾和meta 分析，荟萃分析了10 项研究，纳入病例超过15 000 例，重点关注根治术后辅助化疗的时机对疗效的影响。分析的结果表明辅助化疗每延迟4 周，总生存就降低14%，提示一旦患者医学上可行，术后辅助化疗应该尽早开始。
目前推荐的辅助化疗标准疗程为6 个月。鉴于奥沙利铂的神经毒性，目前在研究缩短疗程的辅助化疗，比如3 个月。但尚未有结果。
综上所述，目前结肠癌的辅助化疗，共识就是Ⅰ期无须化疗，Ⅲ期是化疗的绝对适应证，Ⅱ期仍然有争议；能用作辅助化疗的药物仅有氟尿嘧啶类和奥沙利铂，辅助化疗的标准疗程为6 个月。
二、 结肠癌辅助化疗的个体化决策
在上述基本共识的基础上，如何来个体化地实施辅助化疗呢？也就是要解决合适的群体给予合适治疗的个体化医疗问题。这个过程中主要遵循两个原则：①寻找那些需要辅助化疗的群体。一般认为预后不好的需要辅助化疗，这有赖于通过预后指标（prognostic factors）来实现；②寻找那些能真的从辅助化疗中获益的患者群体，当我们从预后角度找到那些需要接受辅助化疗的群体以后，给予标准的化疗，但显然不是所有人都最终能从化疗获益，如何甄别？这有赖于疗效预测指标（predictive factors）。这些年来，在Ⅱ期结肠癌辅助化疗中的探索，尤其体现了这个过程：
（一） Ⅱ期结肠癌的预后预测指标
1. 临床病理因素 旨在甄别出那些具有复发转 移高风险的患者，因此，称之为“高危因素”。目前全球各大机构、学会组织比较认可的“高危 Ⅱ期”因素包括以下至少一项：T4肿瘤，肿瘤穿孔，肠梗阻，组织学分化差（除外MSI-H），脉管/神经浸润以及送检淋巴结小于10 枚。也有研究认为术前血CEA 水平升高也应列为“高危因素”，但这一点尚无共识。具备这些高危因素的患者，由于复发风险高，在辅助化疗决策时会作为推荐化疗的强有力证据。
2. MMR 状态及MSI DNA 错配修复（MMR）基因突变或修饰（例如甲基化）会导致MMR 蛋白缺失和微卫星不稳定性（MSI），MSI 是MMR 缺失的结果，由于DNA 重复单元的插入或缺失而导致的。具有MMR 缺失（dMMR）的患者，生物学上与MSI-H（微卫星高度不稳定）属于同一类群体，Ⅱ期患者中dMMR 大约占15%~20% 左右，已经有大量证据表明，Ⅱ期结肠癌患者中，MMR 蛋白表达缺失或MSI-H 是预后良好的标志，但在Ⅲ期的预后价值没有Ⅱ期明显，而在Ⅳ期肠癌里，却发现dMMR 者预后更差，原因尚不清楚。但是，MMR 在Ⅱ期肠癌患者的预后价值是公认的，因此可以通过免疫组化（IHC）检测MMR 蛋白表达来甄别预后，dMMR 是Ⅱ期结肠癌转移复发的“低危因素”。
3. 多基因检测 目前最成熟的有两个系统，结肠癌Oncotype DX（Genomic Health，Inc）基因检测技术和ColoPrint（Agendia）基因检测技术。Oncotype DX 通过量化表达7 个复发风险基因和参考基因，将复发风险评分为低、中、高三级，在QUASAR 和NSABP C-07 研究中进行回顾性验证，发现三组的3 年复发率分别为12%、18% 和22%。ColoPrint 基因检测技术可量化的表达18 个预后相关基因，并以此分为低和高危复发风险组，在验证试验中也发现能较好的甄别不同的复发风险，对于Ⅱ期患者，高低危组复发率的HR 是3.34（P=0.017）。
总之，多基因检测在评价预后方面已经显示出令人鼓舞的结果，随着精准医疗时代的开启，相信这方面还会进展。
（二） 结肠癌辅助化疗的疗效预测指标
通过上述预后预测指标寻找到的那些“可能需要辅助化疗的群体”，最终是否能真的从辅助化疗里获益呢？我们能否也有类似的标志物来预测这种获益？也就是，是否存在辅助化疗的疗效预测标志物（predictive marekrs）？事实上，临床病理分期就是一个辅助化疗的疗效预测指标：Ⅰ期不能获益，Ⅲ期肯定获益，Ⅱ期不一定能获益；那么，除此以外，还有哪些指标具有疗效预测的功能？
1. 临床高危因素能否预测Ⅱ期辅助化疗疗效？
目前尚未有基于临床高危因素来预测氟尿嘧啶单药辅助化疗疗效的随机对照研究，而MOSAIC 研究（n=2246，Tournigand 等. JCO 2012）（FOLFOX4 对比FU/LV 双周输注方案辅助治疗Ⅱ/Ⅲ）是第一个在研究中前瞻性的纳入高危因素（具体因素详见上述）分层的RCT，结果显示，对于所有Ⅱ期患者来说，FOLFOX4 对比5-FU/LV 辅助化疗的5 年DFS 分别是83.7% 和 79.9%，绝对获益3.8%，HR=0.84，P=0.258；但对于具有高危因素的“高危Ⅱ期”群体（n=569），则分别是82.3%和74.6% HR=0.72，P=0.062，绝对获益7.7%，与Ⅲ期结肠癌的DFS 绝对获益类似（7.5%，HR=0.78，P=0.005），研究结果提示，辅助化疗中增加奥沙利铂，不能为整体Ⅱ期患者带来显著的DFS 获益，但确实为高危Ⅱ期患者带来与Ⅲ期相似的DFS 获益，正是基于此研究，业界认为高危Ⅱ期的辅助化疗可以等同于Ⅲ期来进行，在NCCN 和ESMO 指南里也把含奥沙利铂的方案作为高危Ⅱ期结肠癌辅助化疗的一个可选方案，但是，对于没有“高危因素”的普危、低危Ⅱ期患者，则不推荐含奥沙利铂的方案进行辅助化疗。
因此，基于目前的证据，我们可以说，临床病理高危因素，可以作为奥沙利铂在Ⅱ期结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。
2. MMR/MSI 对辅助化疗疗效的预测价值 这是目前最受关注和取得进展最多的领域，也是Ⅱ期肠癌个体化辅助化疗的突破。
（1） MMR 与5-FU 辅助化疗疗效的关系：十多年前就已经有研究开始关注MSI 状态对结肠癌5-FU 辅助化疗的疗效预测价值问题。Ribic 等2003 年发表一项回顾性研究（Ribic等，NEJM 2003），长期随访了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者后发现，与单纯手术相比，MSI-L 或MSS 者5-FU 辅助化疗有生存获益（HR=0.72，P=0.04）；然而，MSI-H 者却不能从术后5-FU 辅助化疗中获益，5 年生存率反而更低（HR=2.14，P =0.11）。该研究首次提出，MSI 可能是辅助化疗的疗效预测指标，MSI 结肠癌不能从5-FU 化疗中获益。但没有在业界引起足够重视和关注，直到后来Sargent 等（JCO 2010）综合了几个临床研究数据的一项回顾性荟萃分析中也发现了相似的结果：5-FU 辅助化疗似乎对Ⅱ期dMMR 结肠癌带来了生存受损（5 年DFS，化疗72% vs. 单纯手术80%，HR 2.80，P=0.05），而对Ⅱ期的pMMR患者，则不存在该现象，化疗没有带来生存受损（5 年DFS，化疗77% vs 单纯手术72%，HR 0.84，P=0.38）。而在Ⅲ期结肠癌中，dMMR 肿瘤接受辅助化疗后虽未见生存受损（5 年DFS，化疗67% vs 单纯手术62%，HR 1.08，P=0.86，化疗获益5%），但化疗获益明显小于pMMR 者（5 年DFS，化疗58% vs 单纯手术41%，HR 0.64，P=0.01；化疗获益17%）。从Sargent 的荟萃分析结果可以看出，dMMR 结肠癌不能从FU 单药辅助化疗中获益，尤其在Ⅱ期，还有可能带来生存受损；相反，pMMR 患者则能从同一治疗中明显获益。至此，MMR 对FU 辅助化疗疗效预测的价值才受到广泛关注。
鉴于上述研究结果，2010 年开始NCCN 指南将MMR 列为辅助化疗的疗效预测指标，建议所有的Ⅱ期结肠癌患者应检测MMR，并指出，dMMR 患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益。
然而，与Sargent 的研究结果相反，最近QUASAR 研究（Hutchins et al，2011）分析了1913 例Ⅱ期结肠癌数据（半数患者接受了辅助化疗），结果表明尽管dMMR 是预后预测指标（dMMR 与pMMR 相比，复发率分别是11% vs. 26%），但却不能预测对化疗的获益或受损，不能作为疗效预测指标。但作者在这个研究中解释MMR 没有显示化疗疗效预测价值时，主要归因于dMMR 比例太少，该组中出现2 年内复发的比例更少（15/208，7.2%），但从具体结果来看，MMR 还是展现出了一些疗效预测的趋势：dMMR 组2 年内复发率，化疗6.1%vs. 单纯手术 7.7%，OR 0.81（95%CI 0.29~2.22）；pMMR 组化疗9.0% vs. 单纯手术15.0%，OR 0.59（95%CI 0.45~0.77）。这些数
据显示dMMR 依然显示了一定的疗效预测价值（没有显著降低术后复发，提示不能从化疗中获益）。但在MMR 状态与化疗疗效的交互作用检验中，并没发现存在预测价值，因此，本研究最终结论认为dMMR 不能预测患者对5-FU 的辅助化疗疗效缺失。同样，PETACC-3（Tejpar et al，2009）的结果也表明dMMR 仅是预后指标，不是疗效预测指标，该研究发现，不论MSI 还是MSS 患者，均从辅助化疗中获益。鉴于这些不一致的数据，ESMO 指南尚未把MMR 作为结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。
为何MMR 功能缺陷能预示对5-FU 化疗无效呢？临床目前资料提示dMMR 可诱导对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物的耐药：具有dMMR 的细胞株能抗拒5-FU 的细胞毒效应，而将MMR 功能正常化后，这些细胞又恢复了对5-FU 的敏感性。可能的机制包括：MMR 功能缺失可能增加了抗药性；MMR 突变后细胞对化疗药物带来的DNA 损伤产生耐受，因为MMR 蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡，而MMR 缺失的细胞表现出更长的G2 期停滞；MMR 突变也可能通过增加基因组的突变发生间接影响。
有研究认为MMR 对5-FU 辅助化疗的疗效预测价值可能与导致MMR 功能缺陷的分子机制有关，散发性肠癌的dMMR 主要由MLH1 的启动子甲基化引起，而林奇综合征的dMMR 则是由于种系突变而引起，而这些差异可能会导致对药物敏感性不同。已经有研究发现（Sinicrope et al，2011），具有dMMR 表型的林奇综合征患者，接受5-FU 化疗后可以显著改善生存（DFS：HR 0.31，95%CI 0.14~0.70，P=0.006），而散发性患者则依然不能从5-FU 治疗中获益（P=0.15）。
可见，dMMR 是否可以预测对5-FU 辅助化疗缺乏疗效，目前业界仍存有争议。临床上面对dMMR 表型患者的治疗选择时，是否需要将散发性和遗传性患者区别对待，目前也尚无定论，值得以后进一步研究。
（2） MMR 与奥沙利铂辅助化疗疗效的关系：关于MMR与FOLFOX（奥沙利铂/5-FU/LV）辅助化疗疗效的关系，研究数据不多，而且没有随机对照研究的结果。一项回顾性研究（Zaanan et al，2009）发现与5-FU/LV 化疗相比，MSI-H 的Ⅲ期结肠癌患者从FOLFOX 化疗中显著获益（3 年DFS 100% vs.57.9%）。还有另外几项回顾性研究也得出类似结果。目前观察到的数据表明，与在5-FU 单纯辅助化疗中观察到的不同，含奥沙利铂的辅助化疗获益与MSI 状态无关，与单纯5-FU/LV 相比，均能带来获益。
综上所述，对于MMR 的疗效预测价值，虽然仍有争议，但目前认为主要限于氟尿嘧啶单药治疗，尤其是对Ⅱ期患者，现有证据表明dMMR/MSH-H 不能获益，甚至可能有害。而对于奥沙利铂，MSI 状态与辅助化疗疗效无关，均能获益。
3. 多基因检测系统的疗效预测价值 ColoPrint 尚未在RCT 系统中验证其对辅助化疗疗效的预测价值，但Oncotype DX 12 基因检测系统在NSABP C-07（推注5-FU/LV±奥沙利铂用于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌辅助化疗）研究的病例中回顾性分析了对辅助化疗疗效预测的价值（Yothers G et al，2013）。结果发现，RS（复发风险评分）并不能预测奥沙利铂的疗效，奥沙利铂带来的相对生存获益，存在于整个RS 分布区间，无论RS 低或高，均存在获益（P=0.48），但奥沙利铂的绝对生存获益与RS评分有一定相关性，随着RS 评分的升高，获益增加。该研究结论是Oncotype DX 12 基因检测系统不能作为奥沙利铂辅助化疗的疗效预测指标。
（三） 预后指标和疗效预测指标在Ⅱ期结肠癌辅助化疗决策中的临床价值
分期、临床病理高危因素和MMR 是决策时需要考虑的最重要因素。当然，还需结合其他因素如患者身体机能、伴发病、等充分和患者沟通辅助化疗的获益- 风险情况。对于Ⅱ期结肠癌，从预后的角度出发，有两个因素要考虑，即MMR 和临床高危因素，而从疗效预测角度出发，则只有MMR 可提供参考。对于dMMR 者，首先是预后良好，其次，dMMR 预示着对氟尿嘧啶药单药化疗无效，而后者是绝大多数Ⅱ期结肠癌的标准辅助化疗方案。鉴于此，对dMMR 者，一般不主张行辅助化疗，单纯观察即可。如果是dMMR 且伴有临床高危因素，则目前仍有争议，因为这类群体很少（T4 且dMMR 的比例大约1%），目前尚缺乏专门的研究资料，需要结合其他因素考虑，从欧美等国际共识来看，在临床高危因素里，T4b 是最重要的，决策时这个因素权重会大于MMR（图1）所示。也就是说，此时以T4b为主要参考依据，就会推荐化疗，除此以外的临床高危因素，在治疗决策时均让位于dMMR，也即倾向于不化疗。但这些观点由于缺乏RCT 数据支持，尚未达成完全共识，更没有写入指南。总之，dMMR 合并临床高危因素的Ⅱ期结肠癌，其辅助化疗决策尚有争议，但如果决定化疗，个人主张含奥沙利铂的联合方案，以避免可能的dMMR 对5-FU的耐药。如果是pMMR，此时的临床决策不受MMR 影响，按照临床常规即可。
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