晚期前列腺癌新药研发竞争格局
2019-10-22 April Chen 医药魔方
前列腺癌是一种男性雄激素依赖型的肿瘤，雄激素会刺激前列腺癌细胞的生长，诱使疾病进展。转移性前列腺癌患者常用药物去势治疗（ADT），最初应答率能达80%-90％，但几乎所有患者都会在去势治疗后最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
前列腺癌是一种男性雄激素依赖型的肿瘤，雄激素会刺激前列腺癌细胞的生长，诱使疾病进展。转移性前列腺癌患者常用药物去势治疗（ADT），最初应答率能达80%-90％，但几乎所有患者都会在去势治疗后最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
过去的十年里，转移性前列腺癌研究进展颇丰，诞生了第一个癌症治疗疫苗Provenge，重磅炸弹药物Zytiga（醋酸阿比特龙）和Xtandi（恩杂鲁胺）等第二代抗雄激素药物颠覆了转移性前列腺癌的治疗格局。未来，PARP抑制剂、PSMA抑制剂有争得一席之地的机会，CDK4/6抑制剂、Akt抑制剂也在探索可能有效的细分人群，各家公司的竞争格局也由此显现。
第二代抗雄激素药物仍是主流
第二代抗雄激素药物Zytiga和Xtandi分别于2011和2012年被FDA批准上市，前者通过抑制CYP17而减少雄激素的生物合成，后者可以阻止雄激素受体转运至细胞核。
强生通过两个第二代抗雄激素药物（阿比特龙和阿帕鲁胺）占据转移性前列腺癌市场霸主地位。2018年是阿比特龙忧喜半掺的一年，一方面其美国专利保护过期，另一方面联合ADT+强的松被扩大批准用于转移风险较高的人群，尽管有转移高风险的人群不大，但是试验显示持续用药时间超过30个月，也许可以缓解一下仿制药上市对销量的冲击。
强生2013年从Aragon制药买来的阿帕鲁胺是FDA首个批准的用于非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。在此之前，ADT治疗后前列腺特异性抗原（PSA）升高但无转移的CRPC患者无标准治疗选择。今年阿帕鲁胺又经肿瘤实时审评计划被FDA批准与ADT联用治疗转移性去势敏感性前列腺癌，会成为后阿比特龙时代的主力军。
表1 FDA批准的第二代抗雄激素药物
恩杂鲁胺将安斯泰来和辉瑞都带进了前列腺癌市场第一梯队。当年安斯泰来花了7.65亿美元从Medivation（后被辉瑞收购）买到Xtandi(恩杂鲁胺)除美国外的商业权益，同时美国的销售额平分。辉瑞在收来恩杂鲁胺之后几乎拥有了小分子抗癌药全明星阵容，包括肾细胞癌药物舒尼替尼（多靶点TKI）、非小细胞肺癌克唑替尼（JAK）、乳腺癌药物哌柏西利（CDK4/6）等，下一个上市的可能是收购Medivation而获得的前列腺癌药物talazoparib（PARP）。若能成功获批转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC），恩杂鲁胺将会是第一个能用于晚期前列腺癌全线治疗药物，欧美的专利会到2027和2028年才过期，会是两个公司在前列腺癌领域未来五年重要支撑。
拜耳在前列腺癌骨转移药物Xofigo（镭-223）上市6年后终于进入主要治疗市场。darolutamide相对于之前上市的二代抗雄激素药物的主要优势是透过血脑屏障低，减少CNS相关不良反应，同时darolutamide非CYP抑制剂，药物-药物相互作用降低。
国内市场方面，恒瑞和正大天晴的阿比特龙仿制药今年前后获批，3个雄激素受体抑制剂1类新药SHR3680、德恩鲁胺和普克鲁胺均处于临床III期。我国前列腺癌发病在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位，70%在确诊时已为转移性，对于中国患者而言无疑是好消息。
PARP抑制剂呼之欲出
mCRPC患者中有30%存在可直接或间接影响DNA损伤同源修复（HRR）的基因突变（包括BRCA1/2），因此预后更差。PARP抑制剂可以阻断癌细胞的DNA修复，更适合用于携带会影响HRR的基因突变的肿瘤，因此也成为mCRPC的开发方向。
从当前临床数据来看，Niraparib与Rucaparib单药在紫杉醇化疗和二代抗雄激素治疗后进展的mCRPC人群中，ORR和PSA降低结果都类似。Olaparib的研发进展最快，PROfound研究是第一个公布结果的纳入广泛HRR缺陷相关突变基因型患者的III期试验，显示比重新使用二代抗雄激素药物具有显着的生存获益，特别是BRCA1 /2 + ATM突变队列。
表3 PARP抑制剂单药用于mCRPC的II/III期试验
无论奥拉帕利是否通过PROfound临床数据申请先上市于这一突变人群，目前前列腺癌治疗中基因筛查并不常见，还是要通过联用的方式将PARP抑制剂用于无需基因筛查的全部人群。两项针对全部人群的III期试验正在进行，其中一项代号PROPEL，评估奥拉帕利 +阿比特龙 vs 阿比特龙，另外一项代号为TALAPRO-2，评估Talazoparib+ 恩杂鲁胺 vs 恩杂鲁胺，答案最快需要等到2020年才能揭晓。
PARP抑制剂同样也在尝试与PD-1抑制剂联用。从机制上看，肿瘤突变负荷与DDR缺陷有关，特别是超突变肿瘤也常携带包括BRCA1/2的突变，PARP抑制介导的DNA损伤还会通过激活cGAS-STING通过以增加T细胞浸润入肿瘤细胞，因此PARP抑制剂也许和免疫治疗起协同作用，以下药物组合均开展了在前列腺癌的临床试验，包括奥拉帕利 + 德瓦鲁单抗，奥拉帕利+帕博利珠单抗， Rucaparib +nivolumab，talazoparib + avelumab。
阿斯利康原本就是前列腺癌领域的资深玩家，在20世纪90年代上市了两个第一代雄激素受体抑制剂，Zoladex (戈舍瑞林)和 Casodex(比卡鲁胺)。奥拉帕利有望成为是阿斯利康10多年来在前列腺癌领域获批的第一个新药。Rucaparib是Clovis唯一上市的药物，相对于财大气粗的AZ尝试将Olaparib向更大HRR缺陷基因突变人群扩展，Clovis只想尽快将Rucaparib扩展批准于前列腺癌适应症。
表2 FDA已经批准的PARP抑制剂及适应症
PSMA靶向疗法紧密布局
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种跨膜糖蛋白，在超过80%的原发性和转移性前列腺癌中都有表达，具有促进增殖的作用，其过表达还能够使前列腺细胞摆脱对雄性激素的依赖。
诺华虽然在前列腺癌领域没有产品，但是希望能在靶向放疗方面抢占先机，分别于2017和2018年收购了Advanced Accelerator Applications 和Endocyte，获得靶向放射性疗法产品。其中Lutetium-177 PSMA 617处于III期阶段，在公布的II期结果中，经过包括化疗和雄激素抑制剂多线治疗的mCRPC患者，64%（32/50）患者的PSA 水平下降 ≥ 50%，在有评估病灶的27名患者中，ORR为56%，药物相关常见的1-2级不良反应有口干、恶心、疲倦，药物相关的血小板减少和贫血不常见。
与此同时， 诺华细胞治疗业务的前负责人Usman Azam成为Tumnity的CEO，Tumnity主要开发阻断TGF-β的PSMA CAR-T细胞治疗。拜耳除了进入目前mCRPC主要市场二代抗雄激素药物市场外，也在布局了PSMA靶向放射和与安进合作开发双抗。
表4 临床阶段PSMA靶向疗法
CDK4/6或Akt抑制剂能否有所突破？
雌激素受体阳性（ER＋）的转移性乳腺癌通常会出现CDK4/6的过度活跃，CDK4/6与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，促进肿瘤细胞生长。在25%的mCRPC中，Rb1磷酸化失活的比例增加，所以CDK4/6抑制剂会对这类人群有效，但从哌柏西利+ADT vs. ADT用于Rb阳性新确诊mHSPC的试验结果看却是失望的，两组在第28周达到PSA <4 ng/mL这一有效指标上的患者比例无差别，且90%的患者仍有Rb表达，PFS数据还未公布。
Rb的磷酸化常出现在mCRPC，也许是导致CDK4/6抑制剂在mHSPC人群的敏感型不高的原因之一，探索细胞周期足够异常的患者人群是一个挑战，目前部分CDK4/6抑制剂在mCRPC人群中的临床试验正在进行，包括阿比特龙± abemaciclib，恩杂鲁胺± ribociclib 在Rb表达人群等。
AKT处于细胞生存信号通路PI3K/Akt/mTOR的核心地位，与肿瘤细胞的发生、生长及转移都紧密相关，并且在60%的mCRPC中发现PTEN缺失会导致PI3K/AKT 通路激活，能不依赖于雄激素受体通路而促进前列腺癌细胞的生长，因此Akt抑制剂可能会对mCRPC患者有效。
罗氏并不是前列腺癌的玩家，开发Akt抑制剂多年一直没有重大进展，但是现在基于ipatasertib+阿比特龙用于mCRPC的积极II期结果，首先开启了IPATunity130 trial 的III期关键性试验。在II期试验中，ipatasertib-400mg+阿比特龙 vs. 阿比特龙没有生存优势（rPFS=8.2 vs 6.4个月，OS= 18.9vs 15.6个月，但是在PTEN 缺失人群中，ipatasertib-400mg组表现出更好疗效（rPFS =11.5 vs 4.6个月）
目前转移性前列腺癌的药物治疗还是以雄激素受体信号通路为主，其他靶点的探索，是机遇，也是挑战。
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前列腺癌相关研究，学习了，谢谢梅斯
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