NEJM：临床病例新栏目：lynch综合征相关的结直肠癌
2018-09-04 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
《新英格兰医学》杂志近期推出一个新栏目，以临床常见病例开头，然后呈现支持不同处理策略的证据，并回顾目前的治疗指南，最后以作者的临床推荐结束。最近一期NEJM杂志推出的病例为“Lynch综合征相关的结直肠癌”。
《新英格兰医学》杂志近期推出一个新栏目，以临床常见病例开头，然后呈现支持不同处理策略的证据，并回顾目前的治疗指南，最后以作者的临床推荐结束。最近一期NEJM杂志推出的病例为“Lynch综合征相关的结直肠癌”。
临床病例
48岁男性，主诉间歇性右下腹痛，体重减轻4.5kg。患者已婚，育有2子，均健康。直肠指检发现大便带血，血常规血红蛋白为11.4g/分升。患者目前45岁，诊断为妇科肿瘤，外公63岁时诊断为结直肠癌，盆腹部CT检查发现盲肠壁增厚，盲肠周围淋巴结重大。结肠镜检查发现息肉状盲肠肿物，活检示低分化腺癌。这一患者后续应该如何进行下一步评估和治疗？
临床问题
结直肠癌是美国第4大常见肿瘤，患者的中位诊断年龄为68岁。在所有新发结直肠癌中，3%归因于Lynch综合征。识别与结直肠癌相关的遗传综合征异常重要，其中Lynch综合征最为常见。相比于散发性结直肠癌，Lynch综合征患者诊断为结直肠癌时更为年轻（45-60岁 vs 69岁），尽管发病年龄与基因型相关。尽管Lynch综合征最常见的肿瘤为结直肠癌、结肠癌肿瘤、包括子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、胃癌、胆管癌和卵巢癌也可发生。Lynch综合征的亚型包括Muir-Torre综合征（以皮脂腺瘤和其他皮肤肿瘤为特征）和Tucot’s综合征（包括恶性胶质瘤）。
Lynch综合征常表现为右侧结肠癌，有罹患同时性和异时性结肠癌的倾向。这些肿瘤通常表现为低分化，可能包括表现为粘液特征和髓样生长模式，肿瘤中大量浸润性淋巴细胞，表现为高突变负荷。高突变可能是因为错配修复基因缺陷，最早也导致其一生中罹患结直肠癌和其他肿瘤的风险增加。伴错配修复基因缺陷的结直肠癌发病年龄较早，转移风险较错配修复正常患者更低。据报道，错配修复缺陷在II期、III期和IV期结直肠癌中发生率分别为20%、11%和3.5%。大量的研究显示非转移性错配修复缺陷的结肠癌相比于错配修复正常的结肠癌，预后更好。这一优势在未见治疗和接受标准FOLFOX方案治疗的患者中都观察到。在复发或转移性结直肠癌中，研究显示错配修复缺陷的治疗相比错配修复正常的治疗，显示出相似或更差的疗效，导致这一现象的原因尚未明确，可能与BRAF V600E突变相关。
Lynch综合征诊断依据为发现下列错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的胚系突变或EpCAM的胚系缺失突变。当任意一个错配修复基因发生胚系突变时，就有更高的可能导致这一基因的另一拷贝出现体细胞突变的二次打击，从而导致错配修复功能缺陷，最终导致肿瘤。错配修复缺陷会导致肿瘤的微卫星不稳定。患癌风险与受损基因相关，MLH1和MSH2基因突变占所有Lynch综合征相关肿瘤的60-80%，其他病例归因于MSH6或PMS2，EpCAM缺失导致的肿瘤较少。MSH2突变与更高风险的结肠癌肿瘤发病相关，尤其是子宫内膜癌。近期人群分析数据显示MSH6和PMS2胚系突变携带者较MLH1或MSH2突变携带者更多，但癌症外显率更低，包括结直肠癌。MSH6突变携带者较MLH1或MSH2突变携带者，罹患结直肠癌和子宫内膜癌但年龄更大。错配修复缺陷和微卫星不稳定不仅仅出现在Lynch综合征患者中，在散发性结肠癌中更常见，是由于MLH1启动子超甲基化或二次体细胞错配修复突变。相比于Lynch综合征的患者，错配修复缺陷的散发性结肠癌患者多见于女性以及年老病人。
策略和证据
临床实践中，Lynch综合征易出现漏诊，主要是因为未了解这一综合征以及未详细询问家族史，包括一级和二级亲属的患癌史和患癌年龄。Lynch综合征为常染色体显性，当患者病史和家族史符合阿姆斯特丹I标准或更为宽松的阿姆斯特丹II标准时，临床应该疑诊，见表1。然而，仅50%的受累病人满足这些标准。为了帮助Lynch综合征诊断，建立了贝塞斯达指南，以筛选病人进行微卫星不稳定性诊断。目前，指南以及推荐对所有新发结直肠癌患者进行错配修复缺陷或微卫星不稳定性检测。
DNA错配修复缺陷诊断
当结直肠癌患者表现为MLH1缺失和BRAF野生型或MLH1超甲基化，以及患者表现为MSH2和/或MSH6或PMS2缺失或肿瘤表现为高频微卫星不稳定性，应该推荐其进行遗传咨询，同时进行胚系突变检测以确认Lynch综合征，见下图1。
家庭成员的筛查
一旦先证者的Lynch综合征确诊，推荐对家庭成员进行基因检测，从一级亲属开始。携带突变的患者，无论其罹患何种类型肿瘤，均有50%的可能将这一突变传递给其子代。对于未检测的胚系突变的家庭成员，应该按照大众人群的结肠癌筛查指南进行常规筛查。对于突变携带者，推荐从20-25岁开始每1-2年进行一次肠镜检查，如果家庭成员诊断为肠癌的时间早于25岁，则从诊断年龄的2-5年前开始筛查。对于MSH6或PMS2携带者，则分别从30岁和35岁开始间隔1-2年的肠镜筛查。
外科管理
在术前应该明确Lynch综合征的可能性，因为会影响结肠切除的范围。对于怀疑Lynch综合征的患者，术前应该对其肠镜活检标本进行错配修复蛋白表达检测。观察性研究显示在第一次诊断为结肠癌时接受结肠次全切除术的Lynch综合征患者相比于接受节段性切除术的患者，后续罹患异时性结肠癌的风险更低。一项汇总6项研究的荟萃分析显示，接受节段性切除术的患者，后续罹患异时性结直肠癌的风险是接受结肠次全切除术患者的3.4倍。倾向于接受更广泛结肠切除的因素包括年轻和更严重的Lynch综合征表型。对于年龄大于60-65岁或括约肌功能障碍、有慢性腹泻和/或失禁风险的患者，可以考虑且对范围相对更小的手术。对于接受结肠次全切除术的患者，一般推荐6-12个月进行一次肠镜检查。
化疗和免疫治疗
对合并错配修复缺陷的II期结肠癌患者的亚组分析显示，含5-FU的辅助化疗并不能带来生存获益。目前，对于III期结直肠癌患者，无论错配修复状态，FOLFOX或CAPOX均为标准辅助化疗方案。对于在临床试验中介绍FOLFOX方案辅助化疗的III期结肠癌患者，错配修复缺陷患者的总生存期显著优于错配修复状态正常的患者。此外，在另一个前瞻性连续入组的III期结肠癌队列中观察到相似的结果。
错配修复缺陷的结肠癌，有大量的移码突变和特异性新抗原，导致高密度的肿瘤淋巴细胞浸润。尽管免疫活性增加，但T细胞并不能清除肿瘤，部分原因是免疫检查点蛋白过表达，见下图2。目前，在既往接受过细胞毒药物治疗失败的错配修复缺陷的结直肠癌患者中，已经评估了抗PD-1单抗帕博利珠单抗或纳武利尤单抗的疗效。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗可以产生31-52%的客观缓解率，且疗效持久，目前mPFS和mOS尚未达到。在Lynch综合征相关的结直肠癌和非相关的结直肠癌患者中，ORR相似。后续另一项研究评估了抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），相比于纳武利尤单抗单药，显示出显著更高的ORR和DCR。目前，FDA已经批准纳武利尤单抗用于既往介绍给至少一线治疗的错配修复缺陷或微卫星不稳定的转移性实体瘤。纳武利尤单抗单药及其联合伊匹木单抗方案已经获得FDA批准治疗错配修复缺陷或微卫星不稳定的结肠癌。
指南
目前对于Lynch综合征患者的评估和治疗指南已经发布。ASCO、NCCN和ESMO指南均推荐对所有新发结直肠癌患者进行错配修复缺陷或微卫星不稳定性检测。此外，NCCN指南还推荐对于合并错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者，二线或以上可选择帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗。
不确定性
随着对所有早发性结肠癌患者进行多基因panel检测，将会发现大量的胚系突变，这些突变的外显率和合适的管理模式目前尚未明确，尤其是中等增加患癌风险的基因变异。
目前，免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者中的应用仅限于转移性疾病，这一治疗模式是否对携带错配修复缺陷的早期结直肠癌患者同样有效，目前尚未明确。一项正在进行的III期研究旨在评估抗PD-L1单抗atezolizumab联合辅助FOLFOX化疗对比单纯FOLFOX化疗，是否可以改善携带错配修复缺陷的接受完全性切除的III期结肠癌患者的总生存。
结论和推荐
开场介绍的病例为早发性结肠癌，其家族史提示Lynch综合征。如果其目前罹患的妇科肿瘤为子宫内膜癌，则满足阿姆斯特丹II标准，应该立即进行肿瘤组织的错配修复缺陷或微卫星不稳定性检测，同时推荐其进行遗传咨询，因为需要进行错配修复基因的胚系突变检测以确认Lynch综合征诊断。一旦确诊，推荐进行结肠次全切除术，鉴于后续有较高风险发生异时性结肠癌，术后每6-12个月复查1次肠镜。同时应该评估有风险的家庭成员，从一级亲属开始。合并错配修复缺陷的III期结肠癌患者可以考虑参加免疫治疗的临床试验。目前对于合并错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者，免疫检查点抑制剂是标准治疗。
原始出处：
Frank A. Sinicrope, et al. Lynch Syndrome–Associated Colorectal Cancer. N Engl J Med. August 23, 2018.
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