ESC 2020：艾多沙班15 mg，耄耋老人的抗凝新方案：ELDECARE-AF研究解读
2020-09-03 焦宏硕 梁敏 天津医科大学总医院心内科 心关注
研究背景
研究背景 心房颤动（atrial fibrillation, AF）患者越来越多地接受非维生素K依赖口服抗凝剂（new oral anticoagulants, NOACs）的治疗，这些药物与华法林一样有效，而且更安全，不需要常规监测，使用简单。在Engage AF-TIMI48研究中，艾多沙班60 mg和30 mg每日一次的剂量方案不逊于管理良好的华法林。每天服用一次艾多沙班与管理良好的华法林相比，无论年龄大小，都显示出一致的有效性和安全性。然而，在Engage AF-TIMI48中，只有17%的患者是≥80岁，而且这项研究并不是专门为评估老年患者使用艾多沙班的有效性和安全性而设计的。因此目前对于老年不符合标准口服抗凝治疗条件的患者，应用小剂量艾多沙班是否可以有效降低卒中及栓塞风险，还需要临床试验进一步证实。ELDERCARE-AF研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、事件驱动的3期临床试验。其目的是评估艾多沙班在老年不符合标准口服抗凝治疗条件的非瓣膜病房颤患者中的使用情况，为艾多沙班在这一高危人群中预防卒中或体循环栓塞（systemic embolism, SEE）的有效性和安全性提供证据。此研究于2020年8月30日在ESC大会发布，并同期发表于New England Journal of Medicine。 研究方法
该研究的纳入标准：年龄≥80岁；入组前1年以内心电图或监护记录到房颤的非瓣膜性心房颤动病史，CHADS₂评分≥2分。符合以上条件的患者同时也不合适应用标准剂量的口服抗凝剂（即华法林、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班）。不适合原因如下：肌酐清除率低（15-30 ml/h）、重要部位或器官出血史或消化道出血史、低体重（≤45 kg）、连续使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或当前使用抗血小板药物。
研究设计：984名符合条件的患者按1：1的比例随机分配，每天接受15 mg的艾多沙班或安慰剂。并根据CHADS₂分（2分或≥3分）进行分层。随访评估：从第4周到第48周每4周进行一次，此后每8周进行一次，直到试验结束。
研究终点：主要疗效终点是卒中或体循环栓塞的复合终点。次要疗效终点包括卒中、体循环栓塞或死于心血管疾病；主要不良心血管事件（非致命性心肌梗死、非致命性卒中、非致命性全身栓塞，因心血管疾病或出血而死亡）；卒中、体循环栓塞或因任何原因死亡的组合。主要安全终点是大出血（按照国际血栓与止血学会定义）。次要安全终点包括大出血或临床相关的非大出血。临床净收益：卒中、体循环栓塞、大出血或任何原因死亡的组合。
在2016年8月5日至2019年11月5日期间，164家机构共登记了1086名患者。984名患者接受了1:1随机分组（492名患者被分配接受艾多沙班治疗，492名患者被分配接受安慰剂治疗）。在被排除的102名患者中，20名撤回知情同意，3名死亡，79名不符合资格标准。参与试验的中位数持续时间为466.0天（四分位数范围为293.5至708.0）。安慰剂组中有两名患者在接受第一次治疗前退出试验，未被纳入安全人群；另有301名患者没有完成试验（156名患者在试验完成前撤回同意，135名患者在试验期间死亡，10名患者因其他原因中止参与）。（图1）
图1. 研究设计流程图
表1. 患者的人口统计学和临床特征
表1显示入组患者平均年龄86.6±4.2岁，体重低（平均50.6±11.0 kg），肾功能差（平均肌酐清除率36.3±14.4 ml/min）。两组患者基线数据无显著差异。
表2. 主要和次要疗效和安全终点
共有66例卒中或体循环栓塞事件（主要疗效终点）被报告，其中7例事件未被临床疗效事件委员会判定为主要疗效终点事件。因此，只有59例事件被包括在分析中。在意向性治疗分析中，艾多沙班组有15名患者（2.3%/患者年）和安慰剂组44名患者（6.7%/患者年）发生了卒中或体循环栓塞（HR 0.34；95% CI 0.19-0.61；P<0.001 for superiority）（表2）。为了考虑到停止跟踪可能会影响结果的可能性，作者还使用了截尾加权分析的逆概率来分析主要终点，在这个分析中，结果是相似的（HR 0.38；95%CI 0.21~0.71)。尽管数据表明非甾体抗炎药的使用，可能导致治疗效果存在异质性，但艾多沙班对主要终点的影响在选定的亚组中大体上是一致的（图3）。
艾多沙班组和安慰剂组的次级疗效终点（卒中、体循环栓塞或死于心血管原因的复合终点）的年标化率分别为7.8%和10.9%（HR 0.72；95%CI 0.5-1.03)。艾多沙班组和安慰剂组主要不良心血管事件的年标化率分别为7.7%和11.0%（HR 0.70；95%CI 0.49-1.01）。艾多沙班组和安慰剂组的卒中、体循环栓塞或任何原因死亡的综合次级疗效终点的年标化率分别为为11.1%和14.8%（HR 0.75；95%CI 0.56-1.02）。净临床受益结局（卒中、体循环栓塞、大出血或任何原因死亡）的年化率：艾多沙班组为13.5%，安慰剂组为15.6%（HR 0.86；95%CI 0.65-1.15)。艾多沙班组有66人全因死亡，安慰剂组有69人全因死亡（分别为9.9%/患者年和10.2%/患者年；HR 0.97；95%CI 0.69-1.36)(表2)。
在安全人群中，艾多沙班组有20例大出血事件（3.3%/患者年），安慰剂组有11例（1.8%/患者年）（HR 1.87；95%CI 0.90-3.89；P=0.09）（表2）。艾多沙班对大出血的影响在预先设定的亚组中大体上是一致的（图S4）。在大出血事件中，6例为颅内出血，艾多沙班组2例，安慰剂组有4例，其中1例死亡。艾多沙班组的胃肠道出血事件（14个事件）高于安慰剂组（5个事件）（HR 2.85；95%CI 1.03-7.88）。安慰剂组有两起致命出血性事件，艾多沙班组没有发生。许多次要安全终点的发生率，包括临床相关的非大出血、全部出血以及大出血或临床相关的非大出血复合终点方面，艾多沙班组高于安慰剂组（表2）。
图2. 主要疗效和安全终点
图3. 在选定亚组中主要疗效终点
研究结论
在不符合标准剂量的口服抗凝剂的老年房颤患者中，每天一次15 mg艾多沙班在预防卒中或体循环栓塞方面优于安慰剂，并且严重出血发生率不明显高于安慰剂。
天津医科大学总医院心内科主治医师，医学博士。任天津市心脏学会女性心脏专业委员会秘书、天津市医师协会高血压专业委员会委员、天津市抗衰老学会心血管专业委员会委员、中国心胸血管麻醉学会基层心血管病分会委员，国家心血管病中心高血压专病医联体讲师、天津医科大学讲师，湘雅医学期刊社中青年编委。第一作者发表SCI及核心期刊论文十余篇，主持及参加省市级课题多项。擅长高血压、冠心病、心力衰竭及心律失常等疾病的药物治疗。
临床指南建议在非瓣膜性心房颤动患者（包括老年患者）中使用直接口服抗凝剂预防中风或体循环栓塞。在先前具有里程碑意义的口服抗凝剂临床试验中，患者的平均或中位年龄为70-73岁，比普通心房颤动患者的平均年龄年轻5-10岁。因此，这些试验的结果不能轻易推广到老年患者，特别是80岁或80岁以上的患者。
ELDERCARE-AF研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、事件驱动的3期临床试验。其目的是评估小剂量艾多沙班在老年不符合标准口服抗凝治疗条件的非瓣膜病房颤患者中的使用情况，为小剂量艾多沙班在这一高危人群中预防卒中或体循环栓塞的有效性和安全性提供证据。ELDERCARE-AF研究显示15 mg 剂量艾多沙班的年卒中或体循环栓塞率（2.3%）与60 mg和30 mg剂量艾多沙班方案相似（分别为2.5%和2.8%），也与在Engage AF-TIMI 48中年龄在80岁或以上的患者中使用华法林的年卒中或系统性栓塞率（2.9%）相似。在接受15 mg艾多沙班治疗的患者中，大出血（3.3%）和颅内出血（0.3%）的年发生率与在Engage AF-TIMI 48试验中接受30 mg艾多沙班治疗的80岁或以上患者的大出血（2.6%）年发生率和颅内出血率（0.5%）年发生率相似，低于华法林组80岁或以上患者大出血（6.2%）年发生率和颅内出血率（1.6%）年发生率。ELDERCARE-AF研究表明在不符合标准剂量的口服抗凝剂的老年房颤患者中，每天一次15 mg艾多沙班在预防卒中或全身性栓塞方面优于安慰剂，并且严重出血发生率不明显高于安慰剂。由于试验人群主要为日本高龄患者，因此对于我国80岁以上老龄患者的临床实践具有重要指导和借鉴意义。
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