NEJM：单片复方制剂能降低心肌梗死后患者心血管事件复发（SECURE试验）

心肌梗死是当前全球心衰最常见、最重要的病因之一。中国心梗后患者发病率，全因死亡率、心血管事件发生率和再住院率较高 ，这与该类患者疾病的严重性有关，也与治疗手段是否及时、恰当以及心脏科医师的疾病预防和治疗观念有关。医生常为心肌梗死后患者处方抗血小板、降脂和降压及血管稳定相关的药物，以预防随后的心血管事件。然而，只有不到50%的梗死后患者持续服用所有药物，因而患者坚持服用含有三种、或四种治疗作用的复方制剂会更容易。

此前PolyIran研究显示，含有阿司匹林、阿托伐他汀、氢氯噻嗪和依那普利或缬沙坦的四种复方制剂，对心血管疾病一级和二级预防的有效性及安全性显示非常良好！TIPS-3研究的最新结果：单用复方制剂（雷米普利5 mg、氢氯噻嗪12.5 mg、辛伐他汀40 mg和阿替洛尔50 mg组成的复方制剂Polycap）作为心血管的一级预防，可以减少21%的心血管疾病，复方制剂联合阿司匹林可减少31%的心血管疾病。因此，复方制剂可能会成为一种经济有效且便捷的心血管疾病一级预防策略。今年1月份，NEPTUNO研究在 6,500名患者中开展polypill的心血管二级预防评估的真实世界研究结果，也证实复方的有效性。采用的CNIC-Polypill复方，同样是阿司匹林，阿托伐他汀和雷米普利的组合。

SECURE研究此前的结果显示显示，与单独服用这些药物相比，含有阿司匹林、阿托伐他汀和雷米普利的复方制剂Polypill AAR40（它单片包含阿司匹林100mg，雷米普利2.5, 5, 或 10 mg，阿托伐他汀40mg）能够降低心肌梗死后患者的临床相关的心血管事件复发。此次是SECURE研究的进一步随访的结果。

研究结果在8月26日ESC大会，以及NEJM杂志上同步公布。

入选患者在过去 6 个月内有 1 型心肌梗塞病史（即，由于斑块破裂或侵蚀和血栓形成导致的急性冠状动脉粥样硬化血栓形成损伤，伴有或不伴有 ST 段抬高）19。所有患者的年龄均大于 75 岁或至少 65 岁，且至少具有以下危险因素之一：糖尿病、轻度或中度肾功能不全、既往心肌梗死（定义为在指标事件之前发生的梗死）、既往冠状动脉血运重建（包括经皮冠状动脉介入治疗 [PCI]）或冠状动脉旁路移植术 [CABG]）或既往卒中。被安排进行 PCI 或 CABG 的患者直到手术完成后才进行随机分组。

主要结局是心血管死亡、非致死性 1 型心肌梗死、非致死性缺血性卒中或紧急冠状动脉血运重建的复合结局。 关键的次要结局是心血管死亡、非致死性 1 型心肌梗死或非致死性缺血性卒中的复合结局。 其他次要结局包括主要结局的各个组成部分、2 年时的治疗依从性、2 年时风险因素控制的变化（通过测量低密度脂蛋白 [LDL] 胆固醇水平和收缩压和舒张压），以及治疗满意度。 使用 Morisky量表将患者的药物依从性分为低、中、高几种类型。

从2016年8月到2019年12月，共有4003名患者接受了筛查； 在这些患者中，1504 名（37%）不符合条件或拒绝参加试验。 共有 2499 名患者接受了随机分组（1258 人分到复药组，1241 人分到常规治疗组）。 指数心肌梗死和随机化之间的中位时间为 8 天（四分位距 [IQR]，3 至 37）。 复方药组 21 名患者和常规治疗组 12 名患者的随访数据缺失，因此意向治疗人群包括 2466 名患者（复方药组 1237 名患者和常规治疗组 1229 名患者）。 图S1）。

中位随访时间为3年（IQR，2.0 至 3.9），复方制剂组的118例（9.5%）患者和常规治疗组的156例（12.7%）患者发生了主要复合终点发生（HR=0.76；95%CI：0.60-0.96；非劣效性p<0.001，优势p=0.02）图 1A 和表 3）。

在主要复合终点的四个组成成分中均观察到了疗效，但最显著的因素是心血管死亡：复方制剂组的48例（3.9%）患者发生心血管死亡，常规治疗组则为71例（5.8%）（HR= 0.67；95%CI：0.47-0.97；p=0.03）。在预先指定的亚组（国家、年龄、性别、糖尿病、慢性肾脏疾病和既往血运重建）中，主要结果的治疗效果相似。

复方制剂组的101例（8.2%）患者和常规治疗组的144例（11.7%）患者发生了关键次要终点事件（HR=0.70；95%：0.54-0.90；p=0.005）（图 1B）。两组患者的全因死亡率相似（HR 0.97；95%CI 0.75-1.25）。两组患者的全因死亡率相似（HR =0.97；95%CI ：0.75-1.25）。与常规治疗组相比，复方制剂组患者依从性水平更高。

图 2 主要复合终点的亚组分析结果

主要结果的所有组成部分都有助于观察到的治疗效果（图 S3）。复合药组 48 名患者（3.9%）和常规治疗组 71 名患者（5.8%）发生心血管死亡（风险比，0.67；95% CI，0.47 至 0.97）。两组的全因死亡频率相似（风险比，0.97；95% CI，0.75 至 1.25）（表 S13）。图 2 显示了与预先指定的亚组（根据国家、年龄、性别以及是否存在糖尿病、慢性肾病和先前的血管事件）的主要结果相关的治疗效果。 符合方案分析的结果与主要分析一致（表S14）。在调整性别、年龄（<75 岁或 ≥75 岁）以及是否存在糖尿病、慢性肾病和既往血管事件后，对主要和次要结局的敏感性分析也保持一致（表 S15）。根据试验中心分层的分析见表 S16。敏感性分析结果与主要分析结果一致；在这些分析中，非心血管原因死亡被认为是主要结局、关键次要结局和心血管死亡的竞争风险；任何原因的死亡被认为是 1 型心肌梗死、缺血性卒中和紧急血运重建的竞争风险（表 S17）。

这项SECURE 试验中，对于近期患有心肌梗死的老年患者，使用含有阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀的复方药丸进行二级预防的治疗策略，与常规用药治疗策略相比，可降低主要心血管不良事件的风险。 当前欧洲心脏病学会指南的基础。 无论国家、年龄、性别、是否存在糖尿病、慢性肾病或先前的血运重建，结果都是一致的。 试验结果广泛适用于一般人群，特别是考虑到第一次心肌梗死时的平均年龄现在男性为 65.6 岁，女性为 72.0 岁，以及糖尿病、慢性肾病的高患病率 ，以及这些患者的既往冠状动脉疾病史。

由于依从性提高，含有阿司匹林、阿托伐他汀和雷米普利的复方制剂可使心肌梗死后患者心血管事件复发更少。使用复方制剂策略具有安全性，两组之间的不良事件没有差异。通过简化治疗和改善依从性，复方制剂有可能在全球范围内减少疾病复发和心血管疾病死亡的风险。使用心血管复方制剂的替代治疗方法可能是改善二级预防全球战略的一个组成部分。

Fuster博士说：“研究结果表明，复方制剂可能成为预防梗死后患者心血管事件管理策略的一个组成部分。通过简化治疗和提高依从性，这种方法有可能降低全球范围内复发性疾病和心血管死亡的风险。”

西北大学医学院Mark D. Huffman教授等指出，关于这类复方药物，目前人们还有一些常见的误解：

有关复方制剂的误解与澄清

误解1：只有一种复方药物，其中的成分不是同类最佳药物，剂量难以调节。澄清：复方药物实际上代表的是一种策略，上文也提到有多款药物。比较新的药物成分也选择了高效降脂的他汀类药物和耐受性更好的降压药。目前也已有研究开始比较单片和两片复方制剂的效果，未来鼓励对剂量调节的研究，但建议提供数量适当的选项，降低医生和患者的决策成本。

误解2：复方制剂被简单地推荐给特定年段的所有人。澄清：试验证据和业内大多支持者都支持在有明确适应症的个体中使用复方制剂，也就是在经历过ASCVD事件或有ASCVD高风险的人群。有荟萃分析表明，原本对多种心血管治疗药物依从性低的患者，最有可能从复方药物中受益。

误解3：只需要在低收入或中等收入国家应用复方药物。澄清：在高收入国家，临床试验也证明复方药物是有效的。即便在高收入国家，也存在大量医疗资源不平等和心血管治疗不足的现象。无论在哪个国家，复方药物对于诊疗不足的患者或弱势群体都有潜在好处。

梅斯医学认为，单片复方制剂在心血管疾病的一级，二级预防中都拿到了相关切实的证据，也破解了过往对阿司匹林诸多疑虑。未来复方制剂仍然有许多问题，需要进一步开展研究。

1、首先是复方的组合成分。目前比较多的是二合一，三合一，还有四合一，是否是越多越好？还是三合一是更优方案？同时，不管是三合一还是四合一，分别选择什么样的药物，是否存在区别，如他汀，使用的是阿托伐他汀，还是瑞舒伐他汀，或是洛伐他汀？另外一个选择ACEI类还是ARB类？ACEI类目前用的最多的是雷米普利，ARB类药物可选的更多。而抗血小板，目前选择最多的是阿司匹林，未来能否用氯吡格雷，或替格瑞洛？同样值得深入研究，三种药物，不同的选择组合，令人应接不瑕。不同组合最终给患者带来的获益的对比，注定成为热点。

2、其次是复方组合剂量和形式。象阿司匹林，选择100mg，似乎争议不大。但是ACEI，ARB，他汀类的剂量存在较大的变化，什么样的剂量才是更优的剂量。另外，不同的复方制剂也都有一定的剂量组合的空间，有些选择ACEI是可变的，有些他汀是可变的。可变组合越多，给临床医生带来灵活性，但也带来不便捷性，因此，有限的组合，同样重要。

3、少即是好？随着心血管预防的理念的深入，人们对心血管健康越来越重视。那么对于一级预防，或二级预防是否需要三合一，或四合一？在将来，也许发现二合一更好！少反而更有优势！另外，组合的形式也可能更加多元，例如阿司匹林、SGLT2i、DDP4i、ARB等都可能成为备选，尤其是SGLT2i、DDP4i类药物，最近在心血管的多种疾病，如肥胖，糖尿病，心衰等展示极好的前景。

原始出处：

Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208275?query=featured_home