复旦大学研究人员寻找与肥胖相关遗传密码

肥胖，是现代社会面临的重大健康挑战。遗传学家们则将寻找到与肥胖相关的基因作为目标。

近期，在国家自然科学基金项目（项目编号：81570756、81170789）等资助下，复旦大学生命科学学院教授吴晓晖与许田合作，用自行研发技术获得的突变小鼠资源，发现了一种G蛋白偶联受体“Gpr45”与肥胖发生相关，并深入阐明了其如何作用于中枢神经系统而导致肥胖。这项研究在学术期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）发表。

以“转座子”插入为基础

作为一名遗传学研究人员，吴晓晖一直关心与肥胖有关的遗传现象。“几百万年以来，人类在进化中适应了经常出现的饥饿，积极地将食物转变成脂肪储存起来。”吴晓晖看到，“当生活水平提高后，很多人不由自主地胖了起来。”

多年来，吴晓晖带领课题组一直致力于寻找与肥胖相关的基因，这项工作离不开动物模型的开发。2005年，他与许田课题组利用飞蛾体内一种被称为piggyBac的“转座子”插入小鼠基因组中，首创了高效实用的哺乳动物转座子系统。

“转座子是一小段DNA，可以在基因组里自由跳跃形成新的突变。”吴晓晖告诉《中国科学报》记者。当时，《细胞》（Cell）杂志在封面报道了这一重要进展。

在最近这项研究中，吴晓晖和同事们则以piggyBac转座子插入诱变小鼠为基础，筛选体重和体脂含量异常的基因突变。他们从408个基因突变的小鼠中新发现了5个肥胖品系。这意味着，研究者们新发现了5个与肥胖相关的基因。G蛋白偶联受体Gpr45便是其中之一。

深入探索Gpr45

接下来，研究人员选择了G蛋白偶联受体Gpr45开展深入研究。“G蛋白偶联受体是一大类细胞表面蛋白，结合各种细胞外信号分子而改变细胞状态。市面上超过30%的药品是针对这一类蛋白研发的。”吴晓晖说。这项研究之初，他们就瞄准了G蛋白偶联受体作为疾病干预靶标的潜力。

进一步地，吴晓晖带领团队开展了一系列实验，发现Gpr45可以调控能量代谢信号分子“阿黑皮素原（POMC）”的特异表达，并影响机体能量代谢。Gpr45失活引起POMC表达量和POMC神经元活性降低，小鼠代谢减缓。

“这和我们之前的印象不同，这些小鼠并不是因为吃得多而胖起来，更像是‘喝凉水都会胖’的那种类型。”吴晓晖表示。

由于代谢减缓，突变小鼠消耗的氧气、产生的二氧化碳都比正常小鼠少，也更难在寒冷时有效维持体温。研究人员们观察到，正常小鼠在4摄氏度放置2个小时后仍然能维持正常生命活动。而突变小鼠的体温则降到了危及生命的程度。这些事实提示突变小鼠摄入的能量更容易转化成脂肪储存起来。

Gpr45的表达集中于脑部，脑室注射POMC产物的类似物能抑制Gpr45突变小鼠的肥胖。吴晓晖对此形象地形容，Gpr45对肥胖的影响是让小鼠的“脑子出了问题”。

“基金申请公平、简单”

在同行专家看来，这项研究成果不仅显示Gpr45是能量代谢的重要调控分子，为进一步研究肥胖的分子机制提供了新视角，也为探索有效肥胖干预方法提供了有吸引力的新候选靶点。

吴晓晖表示，目前，所有的工作都是在小鼠身上开展的，下一步还需要继续围绕人的肥胖基因开展实验。同时，科学家也尚未寻找到Gpr45调控信号，作为“孤儿受体”的Gpr45究竟如何工作，也是需要深入研究的课题。

在吴晓晖的科研生涯中，国家自然科学基金一直是一位重要的“小伙伴”。2012年以来，他两次获得国家自然科学基金委员会医学科学部“疾病动物模型”项目资助，实验室开展的肥胖等疾病动物模型和疾病机理研究奠定了良好基础。让吴晓晖感受最深的一点，便是科学基金的公平和简单。“申请者为申请课题本身花的精力并不多，我们可以更专注地投入到科研中去。”他指出，“同时，逐年增长的资助额度也让科研人员有了更广阔的空间。”

原始出处

Jing Cui, Yi Ding, Shu Chen, Xiaoqiang Zhu, Yichen Wu, Mingliang Zhang, Yaxin Zhao, Tong-Ruei R. Li, Ling V. Sun, Shimin Zhao, Yuan Zhuang, Weiping Jia, Lei Xue, Min Han, Tian Xu, Xiaohui Wu.Disruption of Gpr45 causes reduced hypothalamic POMC expression and obesity.JCI.2016