CSMO 2014：刘晓晴谈论ALK阳性NSCLC诊治进展及全程管理

近年来，随着对非小细胞肺癌（NSCLC">NSCLC）分子学特征的深入了解，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）正逐渐进入到靶向驱动基因指导的个体化治疗时代。IPASS研究以及随后的OPTIMAL、EURTAC等大型III期临床研究证实了EGFR-TKIs对EGFR突变型NSCLC患者的重要治疗意义。与之相同，随着研究的推进，表达EML4-ALK（棘皮动物微管结合蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶）融合基因的NSCLC亦已成为了具有独特基因组学表达特征的恶性肿瘤。

一、ALK阳性NSCLC的临床病理特征与诊断

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是一种受体酪氨酸激酶，与白细胞酪氨酸激酶（leukocyte tyrosine kinase, LTK）属于同一亚家族，均为胰岛素受体（IR）超家族成员。ALK主要表达于发育中的中枢和外周神经系统，而在成人中的表达比较低，说明ALK对神经系统的正常发育和功能具有作用。虽然ALK的正常生理功能尚未完全阐明，但因其与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关，ALK在肿瘤学方面的作用受到了广泛关注。1994年ALK首次以融合蛋白NPM（核磷蛋白）-ALK的形式在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞系中被发现。NPM-ALK由t(2;5)(p23;q35)染色体易位造成。目前已有超过20种不同的ALK易位在多种癌症中已发现，包括ALCL（发生率60-90%）、炎性肌纤维母细胞性肿瘤（IMT, 50-60%）、非小细胞肺癌（NSCLC, 3-7%）、结直肠癌（CRC, 0-2.4%）、乳腺癌（0-2.4%）和其他发生率很低的癌症。EML4-ALK融合基因由棘皮动物微管结合蛋白4 (EML4)基因与ALK基因形成，于2007年在非小细胞肺癌的临床存档标本和细胞系中发现。EML4-ALK融合变异体具有高度的致癌性，可导致转基因小鼠产生肺腺癌，因此证实ALK融合基因作为非小细胞肺癌的驱动基因之一。

已有较多报道对ALK融合基因的NSCLC患者的临床病理特征进行了探讨。总体而言，ALK融合基因在非小细胞肺癌中的表达率约为5%，东亚裔与高加索裔患者无明显差异。其中，AT Shaw等 的研究提示，年轻(<60岁)、不吸烟的肺腺癌患者EML4-ALK融合基因表达率较高，且如果该患者不伴有EGFR突变、KRAS突变、HER2突变或p53突变，ALK融合阳性的比例能够达到25%。另一方面，从病理学形态而言，有报道提示，在印戒细胞癌和实性腺癌中，ALK的发生率分别可达到46.2%和8%，均高于其他类型的肺腺癌。且大部分存在ALK融合基因的NSCLC均为含粘液成分的腺癌，这一特征与既往的EGFR突变型肺癌略有不同。

随着ALK阳性NSCLC越来越受重视，2013年由CSCO制定的<<中国ALK阳性NSCLC诊断专家共识>>与中国医师协会肿瘤医师分会制定的<治疗指南>>对中国ALK阳性NSCLC的诊断进行了规范。两篇指导性文件均推荐所有含腺癌成分的非小细胞肺癌均应接受ALK融合基因的检测。其中<<专家共识>>将罗氏的Ventana IHC、雅培分离探针FISH、厦门艾德RT-PCR法均确定为ALK阳性NSCLC的诊断方法，任其一种阳性即可诊断ALK阳性NSCLC，且三种方法可相互验证，此为我们的临床诊断提供了详实的指导意见。在国外2014年NCCN 指南中，也将ALK检测列为1类推荐，并推荐了更为宽泛的检测适宜人群，其中非鳞癌患者应常规检测ALK，而鳞癌患者亦可考虑行ALK检测（尤其是吸烟或活检标本小，或混合组织学类型患者）。而诊断方法，则还是推荐雅培的分离探针FISH。

对于此类ALK阳性患者，之前诊断的金标准为FISH分离探针。但是，由于ALK蛋白表达与ALK融合基因存在高度相关性，越来越多的研究证实了IHC，特别是加入Optiview扩增技术的Ventana IHC在诊断ALK阳性NSCLC中的地位。2014年的欧洲肺癌年会（ELCC）公布了一项对比性研究，共纳入1320例NSCLC患者，发现Ventana IHC与FISH的吻合率达到了85%，阳性一致率95%，阴性一致率83%。因此提示，Ventana IHC可作为ALK阳性NSCLC可靠的诊断方法之一。

二、克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC研究进展

克唑替尼（Crizotinib）是一种ATP竞争性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可特异靶向抑制ALK激酶，此外还可抑制c-MET和ROS1等信号通路。对于EML4-ALK融合基因表达阳性的晚期NSCLC患者而言，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗。EL. Kwak等在2010年《新英格兰医学杂志》首次报道了ALK融合基因抑制剂克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床研究结果。该研究共入组82例ALK阳性晚期NSCLC患者，结果显示，所有患者中位治疗时间为6.4个月，客观缓解率（ORR）为57%，疾病控制率（DCR）为90%，6个月的无进展生存（PFS）率为72%，且不良反应轻微[6]。基于该研究结果，NCCN指南早在2012年的第二版就推荐克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者的标准治疗。随后美国FDA也不出意外地批准了克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC一线治疗，此举成为了为数不多的基于非Ⅲ期临床研究结果即获得批准上市的药物。

随后进行的PROFILE 1007 是一项国际多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究。自2010年2月到2012年2月，研究筛选4967例患者，并最终入组了21个国家105个中心的347例ALK阳性复治晚期NSCLC患者，随机给予克唑替尼或化疗（培美曲塞或多西他赛）治疗。主要终点为PFS，次要终点为总生存（OS）期、缓解率及不良反应等。克唑替尼组患者共173例，化疗组174例。克唑替尼组和化疗组患者的中位年龄分别为51岁和49岁。两组患者不吸烟的人数分别占62%和64%。181例患者为高加索人群，157例为亚洲人群。截止发表时，共有227例患者出现肿瘤进展或死亡。结果显示，克唑替尼组的PFS期显著长于化疗组（7.7个月对3.0个月，P＜0.0001），ORR也显著优于化疗组（65%对20%，P＜0.0001）。进一步分析显示，在ALK阳性晚期NSCLC患者中，培美曲塞治疗的中位PFS期优于多西他赛（4.2个月对2.6个月），提示ALK阳性患者可能接受培美曲塞治疗有疗效优势。在OS方面，克唑替尼组和化疗组患者的中位OS期相似，分别为20.3个月和22.8个月（P=0.54）。分析显示化疗组在进展后有112例（64%）的患者在后续治疗中接受了克唑替尼治疗，过多的交叉使用克唑替尼可能与两组患者OS无显著差异有一定关系。

在不良反应方面，共343例患者进入安全性分析，克唑替尼组主要的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐等。化疗组主要是乏力、脱发、血液学毒性等，但多数患者为1~2级毒性作用。两组患者3~4级不良事件发生率相当。其中，克唑替尼组发生3~4级治疗相关不良事件最高的是转氨酶升高，占患者的16%。克唑替尼组和化疗组因治疗相关不良反应中断治疗的患者比例分别为6%和10%。

该研究还对两组患者的生活质量情况进行了比较，通过EORTC QLQ-C30及LC-13量表分析显示，克唑替尼组能够较化疗显著改善患者的生活质量，无论是患者的社会功能、情感功能、角色功能及认知功能均较化疗显著提高。

PROFILE 1007是第一项在ALK阳性晚期NSCLC患者中进行的随机Ⅲ期临床试验，其首次证实克唑替尼二线治疗在延长ALK阳性NSCLC患者的PFS方面优于标准化疗。

除此之外，克唑替尼在一线与含铂化疗头对头比较的两个III期临床研究PROFILE1014与PROFILE1029，均已经入组结束。两项研究均以培美曲塞+铂类作为对照组，分别计划入组334例与200例左右的初治ALK阳性NSCLC患者，主要研究终点均为无进展生存期（PFS）。其中，研究资助方在今年的3月底已对外宣布PROFILE1014达到了主要研究终点，与含铂化疗相比，克唑替尼可显著延长患者的PFS。但最终数据结果，有待2014年的ASCO公布。

三、ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药后策略

克唑替尼与其他TKI药物（如伊马替尼和吉非替尼）相似，虽然最初疗效显著，但最终肿瘤会产生耐药。在对ALK阳性NSCLC治疗中，激酶域的二次突变（22–36%）是克唑替尼获得耐药的机制之一[8,9]。克唑替尼的二次突变耐药机制与伊马替尼更为接近，具有耐药突变的多样性，包括L1196M看门人突变、C1156Y、G1202R、S1206Y、G1269A突变和插入突变1151Tins。同时，在克唑替尼耐药患者中发现了ALK融合基因扩增。从目前有限的耐药患者中还发现了克唑替尼的其他耐药机制，包括其他激酶（c-KIT，EGFR）异常活化和KRAS突变。虽然已经确定克唑替尼存在多重耐药机制，但部分患者的耐药机制仍不清楚。

目前，克唑替尼耐药治疗后有两种不同的治疗策略。2014年，ESMO官方期刊，《欧洲肿瘤学年鉴》杂志报道了[10] ALK阳性NSCLC克唑替尼首次耐药后，持续给予克唑替尼的疗效结果。该报告共总结了194例克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，持续接受克唑替尼治疗组患者的总体生存期显著优于耐药后即中止克唑替尼治疗的患者（16.4个月 vs 3.9个月，95% CI：0.17-0.42; P<0.0001）。通过多变量Cox回归分析，克唑替尼持续治疗与患者OS的延长显著相关。由于此篇研究几乎囊括了所有参加克唑替尼早期临床研究患者的进展后数据，因此2014年NCCN V2版重新推荐了ALK阳性NSCLC接受克唑替尼进展后的治疗策略。其中，除了因出现有症状的全身多发转移而判定疾病进展的患者需要改变治疗方案（选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗）之外，其余患者均推荐给予局部治疗的同时继续给予克唑替尼治疗。

另一个今年最新公布的数据，则提示我们另一种治疗策略的可行性。2014年3月27日《新英格兰医学杂志》上刚发表了Ceritinib治疗克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的疗效数据[11]。Ceritinib是一种口服的二代ALK酪氨酸酶抑制剂。临床前研究显示，与克唑替尼相比，ceritinib对ALK融合基因表达的细胞株的IC50值较低。同时，Ceritinib对克唑替尼耐药的二次突变ALK融合基因表达的细胞株有效。因此，在这项1期的剂量递增研究中，给予ALK阳性NSCLC患者口服ceritinib，一天一次，每次50-750mg。在共114例患者参加的研究中，80例患者既往曾经接受过克唑替尼治疗，且出现治疗进展，这部分患者的总体缓解率为56% (95% CI, 45-67)，与从未接受克唑替尼治疗患者62%的有效率类似，但克唑替尼耐药患者的PFS未公布。该药物的不良反应发生率可能略高于克唑替尼，该研究中，恶心、腹泻、呕吐的发生率分别为82%、75%、65%，乏力与ALT升高的发生率也分别达到了47%和35%。

另一个二代ALK抑制剂Alectinib也在克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC中体现出了良好的疗效。在2013年WCLC刚公布的Alectinib治疗克唑替尼失败的ALK阳性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性研究中，≥460mg剂量组Alectinib总缓解率59.5%，24/47例患者接受至少120天药物治疗。在安全性、耐受性性、药代动力学和抗肿瘤活性的基础之上，推荐Alectinib 600mg每天两次作为II期推荐剂量。Alectinib用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者的全球单臂II期研究已经启动,结果值得期待。

对于肺癌个体化治疗而言，ALK阳性NSCLC是第一个明确靶点后再发现相应治疗药物（克唑替尼）的疾病。此前因为积累了EGFR-TKIs的经验，克唑替尼耐药后治疗策略的清晰化以及相应药物进入临床应用加速的推进。相信在肿瘤全程管理理念指导下，ALK阳性NSCLC患者一定活的更好，活的更长。