季加孚：2011胃癌外科进展回顾

图  胃癌病理（光镜）

　　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率仅次于肺癌、肝癌，全球每年新发病例逾百万，41%发生在中国；全球每年因胃癌死亡80万，中国占35%。

　　胃位于食管和十二指肠之间，是食管向肠管移行的袋状器官。其生理功能、解剖结构均较为复杂，胃癌的发生、发展也是一个十分复杂的过程。不同位置的肿瘤其生物学特性有很大差别，严格来讲，胃癌不是一种疾病，而是一类疾病，生物学特性的差异决定了其需要采取不同的治疗方案，即个体化治疗。

　　全球范围内胃癌发病率差异很大，以亚洲为著，欧美发病率相对较低。肿瘤生长位置也存在很大不同，西方国家肿瘤多位于胃食管结合部，而亚洲患者以胃体、胃窦部肿瘤多见。因此，地理区域、肿瘤位置、肿瘤分期都是决定胃癌治疗方案的因素，胃癌的治疗要采用规范化、个体化的综合治疗模式。

　　本文就胃癌外科治疗在过去一年中的新进展做一回顾。

　　胃癌分期手段的革新

　　准确的分期对选择合理的治疗方案至关重要。目前胃癌的诊断、分期手段包括胃镜、超声胃镜、CT、PET-CT、消化道造影等方法，病理学诊断依旧是“金标准”。最新的美国国立癌症综合网络（NCCN）指南中推荐对T3或者N＋的患者进行诊断性腹腔镜分期。

　　诊断性腹腔镜分期能观察原发肿瘤的部位、范围，淋巴结、腹腔转移情况以及腹水和邻近组织受侵犯情况。有研究报道，腹腔镜分期对远处转移灶的判断总体敏感性为89％，特异性为100％，诊断准确率为95.5％；对淋巴结转移的敏感性为54.5％，特异性为100％，准确率为64.3％。

　　我中心目前已经开展了腹腔镜分期的工作，部分患者存在术前检查未发现腹腔转移、腹腔镜探查后发现腹腔转移的情况，进一步的研究也正在进行中。可见，腹腔镜分期的应用，可以更加准确地进行分期，为患者制定合理的治疗方案，减少了盲目开腹的可能。

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　　胃癌的外科治疗

　　内镜治疗

　　内镜治疗主要用于早期胃癌（EGC），包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜下剥离术（ESD）。EMR适用于组织学分化较好、病变表面未形成溃疡、病灶直径<2 cm的黏膜内癌。由于EMR最大的问题是切除不完全或一次性全切除率低（全切除率约56.0%），所以易发生病灶残留及再发，3年再发率为7.5%。ESD的产生，使EGC的内镜下一次性整块切除成为可能。ESD扩大了EGC内镜下切除的适应证。在严格选择适应证的情况下，开腹手术和内镜手术的5年存活率无显著差异，均在90%以上。

　　腹腔镜手术

　　腹腔镜胃癌手术不仅在诊断中可作为常规检查手段的一种有效补充，在治疗中也逐渐为大家所认可。早期胃癌的腹腔镜疗效与开腹相近，且创伤小、恢复快、并发症少。对进展期胃癌，腹腔镜D2手术在技术上虽然没有问题，但此类手术只在日本及韩国的大型医疗中心进行，并没有作为常规手术方式。虽然目前国内外许多文献对其疗效的评判不尽相同，但从应用前景来看，随着腹腔镜器械的改进和手术医生经验的积累、操作技术的熟练，腹腔镜胃癌根治术能够得到很好地开展，适应证也会不断扩展。

　开放手术治疗

　　胃的切除范围

　　根据胃癌的位置、范围可以采用不同的胃切除术。

　　近端胃癌在欧美国家发病比例较高，而在东亚地区，近年来发病率也有逐年增高的趋势。近端胃癌切除方式有两种，近端胃大部切除术和全胃切除术。之前，对于选择近端胃大部切除还是全胃切除没有一个具体的界定，外科医生主要根据肿瘤的位置、范围来决定，以主观判断为主。最新的日本胃癌治疗规约中指出，胃上部的T1期肿瘤且可保留1/2以上胃的，可以行近端胃大部切除，其余行全胃切除术。全胃切除较近端胃切除能获得更长的远端安全手术切缘，清扫更多的淋巴结，尤其是5组和6组淋巴结可以得到彻底清扫。因此，全胃切除手术根治性方面优于近端胃切除。

　　而对于胃中下部癌，研究发现远端胃大部切除术后并发症发生率明显低于全胃切除术，但不影响生存效果，因而只要能确保近端切缘阴性，应将远端胃大部切除术作为胃下部癌的首选术式。

　　淋巴结清扫范围

　　淋巴结转移是进展期胃癌的首要转移方式，合理有效的淋巴结清扫是进展期胃癌外科治疗的重要组成部分，但淋巴结清扫范围始终处在不断的争论和探索中。

　　在西方国家，最具代表的是荷兰Dutch和英国MRC两项随机临床研究。研究结果均提示，D2淋巴结清扫并不能明显提高进展期胃癌患者的5年总体存活率，但明显增加了术后并发症和手术病死的风险。因此在西方一度并不提倡常规行D2 淋巴结清扫。但随着近期一些研究结果的发布，东西方对于淋巴结清扫范围的观点趋于一致，D2淋巴结清扫是进展期胃癌的合理治疗方式，胃癌NCCN指南也将D2淋巴结清扫作为进展期胃癌的推荐术式。

　　Dutch 试验的15 年随访结果指出，D2淋巴结清扫可以降低15年胃癌局部复发率和相关病死风险。近期，意大利胃癌研究组（IGCSG）的Ⅱ期试验结果显示，D2 淋巴结清扫需要有经验的医生来完成，是一种安全的手术方式。ICCSG的Ⅲ期试验目前已经入组结束，正在等待生存数据的结果，值得我们期待。我国台湾同道也报道了相关的Ⅲ期试验结果，虽然样本量较小，但结果显示D2+的淋巴结清扫术与D1 术式相比，首次显示出5年生存率的优势（59.5%对53.6%，P =0.04）。

　　在东亚国家，D2淋巴结清扫则一直是进展期胃癌根治术的标准规范化术式。在20世纪90年代，日本胃癌外科界更是提出并倡导行D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（D2+PAND），以期通过扩大清扫范围提高远期生存效果。然而，最具代表性的日本JCOG-9501试验研究结果显示，对于远期5年总体存活率而言，进展期胃癌预防性的D2+PAND清扫并不能获得实际生存利益。因此，临床上并不推荐预防性进行D2+腹主动脉旁淋巴结清扫术。

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　　联合脏器切除

　　胃上部癌或胃食管结合部癌有较高的脾门淋巴结转移率，日本报道，约有20%~30%转移率。胃上部癌及胃食管结合部癌无论行全胃切除术或近端胃切除术，D2术式都要求清扫脾门淋巴结（第10组）及脾动脉远端淋巴结（第11d组）。由于胰尾与脾门之间存在很多出入脾门的血管、淋巴管和脂肪结缔组织，清扫此处的淋巴结成为胃癌手术技术上的难点之一。为有效清除淋巴结，过去曾提倡在胃癌手术中联合脾切除。然而，MRC和Dutch研究均显示，脾切除会导致手术并发症发生率及病死率增加。因此，目前NCCN指南不推荐常规行预防性脾脏切除。当前，日本关于此方面的临床随机对照试验JCOG-0110病例入组已经结束，其研究结果认为脾切除术会增加并发症发生率，对生存期的影响正在随访观察中，值得我们期待。因此，我们认为，对于胃上部癌或者胃食管结合部癌，保留脾脏不但能够减少手术并发症，更能够提高患者的5年生存率。只有病变伴有脾脏浸润时可以考虑合并脾脏切除。

　　围手术期治疗

　　围手术期化疗方面最具代表性的临床研究是MAGIC研究，结果显示，围手术期化疗（ECF方案）组患者的5年总生存率显著高于单纯手术组，5年无复发患者的生存率也显著高于单纯手术组，而复发率则低于单纯手术组。

　　目前，日本已经就胃癌的新辅助治疗进行了广泛的探索，如JCOG-0001、JCOG-0002-DI、JCOG-0210、JCOG-0405研究等。这些研究采用的治疗药物包括顺铂、伊立替康、替吉奥，在新辅助治疗方面获得了令人鼓舞的结果。无论是伊立替康联合顺铂、替吉奥单药还是替吉奥联合顺铂，均获得了60%以上的R0切除率。从疗效上看，含有替吉奥的方案更好，而且3/4级不良反应发生率明显低于伊立替康联合顺铂。基于这些Ⅱ期研究的结果，日本研究人员认为新辅助治疗应采用含有替吉奥的双药治疗方案，因而JCOG开展了一项探索替吉奥联合顺铂新辅助治疗联合替吉奥术后辅助治疗1年的Ⅲ期临床研究，目前研究正在进行中。在2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的另一项日本多中心Ⅱ期临床研究，探索了局部晚期胃癌患者采用 DCS 方案（多西他赛+顺铂+替吉奥）新辅助化疗的疗效。目前疾病控制率为100%，总缓解率为75%，经新辅助治疗后，68.4%的患者病理分期降级，R0切除率达到92.3%。术后绝大多数患者采用替吉奥单药或含替吉奥的方案辅助化疗，3年无进展生存（PFS）和总生存（OS）率达到87.1%和 91.1%。DCS方案新辅助治疗显示出非常高的缓解率、分期降级率和R0切除率，带来了振奋人心的结果。

　　化疗作为术后辅助治疗的主要方法，也得到了广泛的研究。全球晚期胃癌国际协作研究组（GASTRIC）对17项比较手术联合术后辅助治疗与单纯手术的随机对照研究进行了荟萃分析，共纳入2004-2010年间3838例患者，其结果发表在2010年《美国医学会杂志》（JAMA）上。研究证实，与单纯手术相比，以氟尿嘧啶为基础的术后辅助治疗可改善患者生存，提高5年总生存率，确定了术后辅助治疗的地位。最近，日本ACTS-GC研究对于Ⅱ/Ⅲ期胃癌 D2根治术后的患者，比较了单药替吉奥术后辅助治疗与单纯手术的疗效。随访5年的结果显示，替吉奥辅助治疗较单纯手术提高了患者的5 年OS 率（71.7％ 对61.1％ ，HR=0.669），在无复发生存方面也有显著提高（5年无复发生存率，65.4％ 对 53.1％ ，HR=0.653）。同样，CLASSIC 研究最新结果在2011年ASCO年会上公布，CLASSIC研究证实，对于Ⅱ/Ⅲ期胃癌D2 根治术后的患者，XELOX方案术后辅助治疗可以显著延长患者无病生存（DFS，3 年的DFS 率：74%对60%，HR=0.56，P < 0.0001），但在OS 方面并未显示出显著提高。我们可以看出，CLASSIC研究的结果更多的是证实了术后XELOX辅助治疗能够延缓患者的复发，而ACTS-GC研究显示替吉奥单药辅助治疗可为胃癌患者带来OS 方面的获益。

　　国内研究者亦对胃癌新辅助化疗进行了尝试和研究。我中心开展的一项SOX（替吉奥联合奥沙利铂）用于局部进展期胃癌新辅助治疗的Ⅱ期研究的初步数据显示，反应率（RR）达54.9%，疾病控制率（DCR）达96.3%。可见SOX方案是进展期胃癌新辅助治疗的有效方案之一，且具有高度耐受性。此外，还有研究者回顾性分析了SOX用于晚期胃癌（AGC）新辅助治疗对患者D2淋巴结清扫和R0切除率的影响，以探讨SOX方案新辅助化疗的安全性和有效性。研究结果显示，RR达68.8%，DCR达93.8%。新辅助化疗组较直接手术组显著提高了D2淋巴结清扫率和R0切除率（分别为78.1% 对 67.6% ，P =0.028 和81.3% 对73.5%，P =0.040）。我们期待着大样本、前瞻性、随机对照研究来明确围手术期辅助治疗的效果。

　　靶向治疗和肿瘤标志物

　　随着胃癌分子生物学研究的不断深入，化疗联合分子靶向药物为胃癌的治疗开辟了新的途径。西妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗在进展期胃癌临床上的应用显示了初步的效果。ToGA试验是关于2型人表皮生长因子受体（HER2）抑制剂曲妥珠单抗疗效的Ⅲ期临床试验，HER2受体阳性的胃癌患者接受常规化疗方案联合曲妥珠单抗，中位生存时间明显优于单纯化疗组。曲妥珠单抗临床试验的成功，为靶向治疗的继续发展开辟了新的道路，为HER2阳性的胃癌患者带来了新的希望。

　　结语

　　以手术为主的综合治疗是胃癌治疗的发展方向。应在规范手术方式的基础上继续探索新化疗方案、新放疗技术以及新辅助治疗的合理方法。同时，这些传统手段的合理应用、术前术后的营养支持、生物治疗的不断开发，将改善患者的术后生存质量，并有助于提高患者的存活率。我们相信随着研究的进一步发展，胃癌的治疗最终会实现规范化、个体化、综合性的治疗模式。