张曦教授：去甲基化药物维达莎®在急性髓系白血病中的应用

2019中国血液病大会于5月24日～26日在武汉隆重召开，会议由中国医师协会、中国医师协会血液医师分会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会联合主办，华中科技大学同济医学院附属协和医院和北京大学血液病研究所承办。会议立足国内进展、锁定学术前沿，来自中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院的张曦教授结合急性髓系白血病（AML）的最新相关研究，针对阿扎胞苷治疗老年AML患者的相关问题展开了深入讲解。

急性髓系白血病（AML）多发于老年人群，随年龄增长发病率逐渐上升。全基因组分析显示在AML疾病病程中，DNA过度甲基化非常普遍，可能是AML的预后不良因素。甲基化影响患者生存期，甲基化程度越高，患者生存期越短。自1969年至今，常用的AML治疗药物仅四种：化疗药物阿糖胞苷，去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷，CD33单克隆抗体吉妥珠单抗（GO）等。

2018年11月，美国FDA批准靶向抗癌药venetoclax一个新适应证，即联合一种低甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿扎胞苷）一线治疗新确诊的2类AML成人患者。其中2类AML成人患者指年龄在75岁或以上的成年人，或患有合并症但不适宜强化诱导化疗的成年人。注射用阿扎胞苷（维达莎？）是国内唯一获批治疗AML的去甲基化药物，用于骨髓原始细胞20%-30%，多系增生异常的AML患者。与地西他滨仅作用于DNA的机制不同，阿扎胞苷可同时作用于DNA和RNA。

AML治疗主要分为诱导和维持两阶段。NCCN指南中明确提出诱导治疗的治疗目标，即使患者快速获得缓解，可耐受强化治疗，以获得持久疾病控制。对于≥60岁的老年患者，无论是否耐受高强度的化疗，NCCN指南均推荐使用去甲基化药物进行诱导治疗。

1. AZA-001/ AZA-AML-001研究：阿扎胞苷诱导治疗显着延长OS并改善输血依赖

研究纳入113例难治性贫血伴原始细胞增多转化型/骨髓原始细胞占20%～30%的AML患者，对这些患者进行亚组分析，其中阿扎胞苷组55例。主要研究终点为OS，次要研究终点为患者输血独立性。亚组分析结果示，较之于传统治疗，阿扎胞苷治疗患者的OS为24.5月，明显优于传统化疗的16个月。不论是红细胞还是血小板的输血比例均明显低于传统化疗组，这为后续研究提供了很好的基础。AZA-AML-001研究是一项前瞻性、随机对照的III期临床试验，共纳入488例老年AML患者（骨髓原始细胞比例>30%），旨在对比阿扎胞苷与传统治疗（CCR）方案对初诊骨髓原始细胞比例>30%老年AML患者中的疗效，其主要研究终点是OS。该研究发现：阿扎胞苷组患者的中位OS为10.4月，优于CCR组患者的6.5月，这也是在当时所开展的所有III期临床试验中，所获得的最长OS。因此，与传统方案相比较，阿扎胞苷可延长AML患者的OS，可能由于随访的时间尚短，未观察到两组的统计学差异。同时，与CCR相比较，阿扎胞苷还可以治疗减少患者输血依赖性，提高患者生活质量，且不良反应发生率与发生程度也更低。

2. Ib期临床研究：阿扎胞苷联合Pracinostat治疗老年AML患ORR达50%

该研究纳入64例大于60岁不适合标准诱导治疗的AML初治患者，给予剂量为(75 mg/m2，iv/sc)，d1~5，d8~9，28天为1周期。主要终点包括安全性和耐受性。结果显示，总体缓解率为50%(20例 CR，5例CRi，7例PR)，中位缓解时间为8.3个月。在接受≥6个周期治疗(23例，44%)患者中，ORR为83%。在TP53突变患者中，CR+PR率为80%。该研究纳入55例65周岁以上的患者，给予阿扎胞苷 75 mg/m2 d1～7，28天1个疗程，结果显示阿扎胞苷联合Pracinostat诱导治疗不适合强化疗AML患者中位OS与PFS分别为19.1月与12.6月。

3. 阿扎胞苷联合新药ARGX治疗初治AML患者安全有效

2018年ASH会议上报道该研究纳入12例细胞遗传学异常的患者，其中预后中等和预后不良的各6例。两组分别给予ARGX-110 d1、3，10 或20 mg/kg 静脉给药 q2w；阿扎胞苷75 mg/m2 d1～7。28天一个疗程。结果示ORR（CR + CRi + PR + MLFS）为92%（11/12），11例有疗效的患者中，最佳疗效为CR/CRi 的患者占82%（9/11），PR占9%（1/11）；联合用药未观察到剂量限制性毒性，血液学毒性为主要的毒性。

4. 阿扎胞苷联合Gilteritinib治疗初治AML患者ORR达80%

同样是2018年ASH会议中报道的一项开放标签、多中心、3期临床研究纳入15例患者，分为两组，分别给予Gilteritinib 80 mg 或120 mg/d po d1～28；阿扎胞苷 75 mg/m2 iv or sc d1～7。28天一个疗程；结果示15例患者中，ORR  80%（12/15），其中4例CR，6例CRi，2例PR； 发生在≥25%患者的3/4级AE包括发热性中性粒细胞减少（n=6）、贫血（n=5）、中性粒细胞减少（n=5）和血小板减少（n=4）。

5. 阿扎胞苷联合BI 836858用于不适合强化疗AML患者不良反应发生率低

该研究纳入44例患者，给予BI 836858 20 mg/m2 静脉注射d9、16、23 第1个疗程，从第2疗程起20 mg/m2 静脉注射 d1、8、15、22；阿扎胞苷75 mg/m2 静脉 或 皮下注射 d1～7。28天一个疗程，共2年。结果显示，ORR 42%，其中11 例患者达到CR/CRi，5例患者达到MLFS；主要3/4级AE包括贫血（37.7%）、发热性中性粒细胞减少（32.1%）、低磷血症（28.3%）、低钠血症（15.1%）、血小板减少（9.4%）、中性粒细胞减少（9.4%）、白细胞减少（3.8%）。

6. 阿扎胞苷联合venetoclax对老年AML患者，有效率达76%

老年AML患者对标准诱导治疗的反应很差。BCL-2过表达与AML细胞的存活和治疗抗性有关。Blood杂志（Courtney D，et al，2019）报道了大型多中心1b期剂量递增和扩增研究结果，比较了Venetoclax联合地西他滨或阿扎胞苷的安全性和有效性。符合条件的患者（N=145）至少65岁、未接受过治疗且不适合强化化疗。在剂量递增期间，患者每天口服400、800或1200 mg venetoclax，与阿扎胞苷（75 mg / m2，第1-7天，IV或皮下）或地西他滨（20 mg / m2，第1-5天，IV）联合使用。在扩增期间，患者接受400或800mg venetoclax与低甲基化剂（HMA）治疗。中位年龄为74岁，49％的患者存在高危细胞遗传学。常见的不良事件（>30％）包括恶心、腹泻、便秘、发热性中性粒细胞减少、疲劳、低钾血症、食欲下降和白细胞减少等。研究中未观察到肿瘤溶解综合征。研究的中位时间为8.9个月，整体上，67％的患者（所有剂量）达到CR+计数恢复不完全CR（CRi），其中venetoclax 400 mg联合HMA治疗组的CR+CRi率为73％。高危细胞遗传学以及年龄至少75岁的患者CR+CRi率分别为60％和65％。CR+CRi（所有患者）的中位持续时间为11.3个月，中位总生存期（mOS）为17.5个月。Venetoclax 400 mg联合阿扎胞苷治疗组的有效率与venetoclax 400 mg联合地西他滨组相似（分别为76%和71%）。该研究表明，venetoclax联合阿扎胞苷可有效治疗老年AML患者，且耐受性良好。

综上，阿扎胞苷可单药用于接受高强度化疗的老年患者诱导治疗，也可与其他药物联合使用以进行无法接受高强度化疗的患者诱导治疗。对于可接受高强度化疗的老年患者，阿扎胞苷单药使用与传统治疗相比延长患者OS，显着改善输血依赖；对于无法接受高强度化疗的患者，阿扎胞苷联合给药有良好OS以及ORR获益，不良反应发生率低。

NCCN指南推荐接受高强度化疗和低强度治疗获得缓解的老年患者都可使用去甲基化药物进行维持治疗。

1. HOVON97研究：2019 Blood报道阿扎胞苷用于CR后维持治疗研究设计

该研究探讨了阿扎胞苷用于维持治疗的作用，将患者分为两组，A组为观察组，B组为阿扎胞苷组（50mg/m2，连续给药5天，最多给药12周期）。研究主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS。研究最终纳入116例患者，55例患者接受了至少1个周期的阿扎胞苷治疗，46例接受了至少4个周期的阿扎胞苷治疗，35例接受了至少12个周期的阿扎胞苷治疗。研究数据表明阿扎胞苷用于这类患者的维持治疗具有可行性。阿扎胞苷维持治疗组的DFS明显更好。阿扎胞苷用于维持治疗可以有效减少输血依赖，在红细胞与血小板的输血依赖比例上，阿扎胞苷组仅为86%，而观察组则高达92%和93%。同时阿扎胞苷组需要抢救治疗的患亦也明显少于观察组。

2. RELAZA2研究：2018柳叶刀报道阿扎胞苷应用于MRD阳性患者

该研究纳入198例患者，包括晚期26例MDS患者和172例AML患者，给予药量为第1天至第7天每天给予皮下阿扎胞苷 75mg/m2，共24周期。达MRD阴性患者每4周将治疗降至阿扎胞苷 5天，共6个周期。研究结果显示，阿扎胞苷开始后6个月，53例患者中31例无复发且存活。而敏感性分析显示，53例患者中有25例在6个月时无复发且存活，支持原分析。MRD阴性患者与MRD阳性患者在无复发生存率（RFS）和OS方面存在显着差异，而阿扎胞苷在治疗MRD阳性患者方面可延缓疾病复发。

3. 高危AML移植后阿扎胞苷联合吉妥单抗(GO)维持治疗延长OS和DFS

该研究纳入23例CD33+高危患者，在移植后，造血恢复后给予阿扎胞苷和GO治疗，与69例对照组患者比较移植后OS和DFS。结果示阿扎胞苷联合GO组移植后1年内生存率达68.8%，无病生存率（DFS）达57%。其他研究亦支持了该结果，阿扎胞苷联合GO维持治疗的疗效得到了肯定。综上可见，阿扎胞苷可单药使用于接受治疗后获得缓解的患者的维持治疗 ，也可与其他药物联合使用于移植后患者的维持治疗，而无论单药还是联合用药阿扎胞苷均药效明确，其延长生存期作用有着充分的依据支持。一项全球范围内开展的QUAZAR研究非常值得期待，该研究旨在观察针对首次通过强烈化疗获得CR/CRi患者，用阿扎胞苷或安慰剂维持治疗其疗效如何，该研究预计于今年结束。

综上所述，AML患者普遍存在过度甲基化，而且目前治疗AML的药物较少。阿扎胞苷（维达莎？）应运而生，是国内唯一获批治疗AML的去甲基化药物，亦是治疗AML的更优选择。