叶胜龙：重视肝癌的个体化治疗

作者：复旦大学附属中山医院、复旦大学肝癌研究所叶胜龙 来源：中国医学论坛报

　　叶胜龙教授上海中山医院肝肿瘤内科主任、博士生导师，享受国务院政府特殊津贴。现任国际肝癌协会理事、中国抗癌协会常务理事、中国抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、SCO指导委员会委员等。

　　肝癌的治疗不仅要关注消除肿瘤本身，同时也须注重患者的肝功能保护，减少肝功能损害。肝癌的个体化治疗应依据循证医学证据，针对每例患者的具体病情进行规范化治疗，合理应用各种治疗方法以达到最佳疗效，使患者获得临床益处、生存期延长。

　　我国是原发性肝癌的高发地区，据最新统计，2008 年全球新增肝癌患者约74.8万例，其中40.2万（54%）发生在中国。全国第3次死因回顾抽样调查结果表明，肝癌死亡率高居恶性肿瘤第2位。肝癌恶性程度高，起病隐匿，病情进展快，且容易复发转移。我国肝癌多发生于肝炎、肝硬化基础上，而长期慢性肝炎、肝硬化不仅造成机体损伤，还大大降低了肝脏的再生和储备功能，严重影响肿瘤的治疗和预后。

　　手术治疗

　　手术治疗（肝切除、肝移植）是肝癌患者获得长期生存的重要治疗方法，早期肝切除术是目前治疗肝癌最有效的手段之一。肿瘤能否切除及疗效如何，不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位和界限、有无完整包膜及静脉癌栓密切相关。

　　原则上，肝癌手术治疗均应争取根治性切除，术后应定期复查，采取综合干预治疗清除残留癌灶或预防复发。

　　如何降低肝癌切除术后复发率是临床上的难题。对于有高危复发因素或残留癌灶的肝癌患者，术后行肝动脉化疗栓塞（TACE）可早期发现或进一步治疗残留癌灶。若肝癌切除术后发现的新病灶为肝内单发病灶，则可选择再切除或局部消融治疗；若为肝内多发病灶，则多选择以TACE治疗，但亦有学者提出行挽救性肝移植。

　　对于行姑息性切除的患者，术后应及时进行积极的抗肿瘤治疗，控制肿瘤生长，进一步延长患者带瘤的生存时间。对于不能切除的患者，宜积极采取综合治疗，争取在肿瘤缩小后获得二期切除或提高患者生活质量、延长生命。

　　肝移植主要适用于小肝癌合并严重肝硬化者，但应将其列为静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者的禁忌。关于肝癌肝移植的标准，国内在国际公认的Milan 和UCSF标准基础上进一步扩大指征，提出多种选择标准，这可能更符合我国国情和患者的实际情况，但尚待在循证医学基础上获得共识。

　　局部消融治疗

　　肝癌消融治疗包括瘤内注射、射频消融、微波固化、激光热疗、高强度聚焦超声、氩氦刀冷冻治疗等。该方法主要适用于直径＜5 cm 的单个肿瘤和直径＜3 cm、病灶≤3个、无血管或胆管侵犯、无远处转移的早期患者。目前不推荐对直径＞5 cm的病灶施行单纯局部消融治疗。超声引导下经皮穿刺瘤内注射或消融治疗安全性高、副反应轻，且对患者的损伤远低于手术治疗。

　　对于小肝癌，究竟是行手术切除还是局部消融治疗尚有争议。已有研究显示，局部消融治疗与手术切除疗效相似。对于直径＜2 cm 的肝癌，经皮无水酒精注射（PEI）和射频消融（RFA）疗效无显著差异。而对于直径＞2 cm 的肝癌，RFA 在改善肿瘤局部控制率和患者生存期、降低复发率方面均优于PEI。

　　肝动脉化疗栓塞

　　上图：肝动脉化疗栓塞术

　　TACE 主要适用于不能切除的中晚期肝癌患者，特别是病灶以右叶为主、多发病灶、术后复发而不能手术切除者。

　　已有研究证实，TACE可延长肝癌患者生存期，TACE联合局部消融治疗疗效优于单纯TACE 治疗。近年来，90Y 标记的微球和药物洗脱微球（DEB）介入治疗的安全性和疗效均受到肯定，且局部肿瘤控制率优于传统的TACE 治疗。经多次TACE 治疗后，若肝脏肿瘤明显缩小，则应积极争取进行及时手术切除，使患者获得根治的机会。

　　对于非根治性切除的肝癌患者，术后TACE 可进一步清除肝内可能残存的肝癌细胞，降低复发率。临床上应重视介入治疗术后影像学评估和患者肝脏功能的恢复情况，若病灶内碘油沉积良好、肿瘤坏死而无新进展，宜尽量延长治疗间隔。

　　放射治疗

　　放疗可使部分全身情况较好、肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝）患者获根治，对肿瘤较大或发生转移者也有一定姑息疗效。病情较重者可用放疗缓解症状（如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧烈疼痛等）。

　　临床上应强调放疗技术的准确应用，尤其应重视照射剂量的分割、适形技术的选择、呼吸的控制和靶区定位等环节。生物治疗与分子靶向治疗一些小规模临床研究结果提示，生物治疗可提高肝癌患者的生活质量，减少术后复发率。由于缺乏大规模、多中心随机对照临床试验的循证医学证据，目前不推荐将生物治疗作为肝癌的常规治疗，但可作为辅助治疗或患者不能手术时的一种治疗选择。索拉非尼是多靶点分子靶向药物，可抑制肝癌的生长和血管生成。索拉非尼治疗晚期肝癌的作用已有充分的循证医学证据支持，该药适合于肝功能为Child-Pugh A级且不能行手术切除或有远处转移的肝癌患者。对于Child-Pugh B级患者，以索拉非尼治疗时须进行严密观察。索拉非尼联合介入治疗（TACE或DEB）或根治性治疗（肝移植、手术切除、局部消融）的疗效均须有待于多中心随机对照临床研究的证实。其他分子靶向药物（如brivanib、linifanib等）治疗肝癌的疗效亦有待临床试验的证实。

　　中医治疗

　　在我国，中医药治疗肝癌应用普遍。一般而言，中医药主要适用于肝癌的辅助治疗，似有助于减少放化疗的毒性反应、改善癌症相关症状、稳定病情、提高患者生活质量。在中西医结合治疗时，应注意整体的攻补兼顾，根据肝癌患者的不同情况采用不同的治则。

　　系统化疗

　　对于无禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗仍不失为可供选择的治疗方法。但以常规化疗药物进行全身治疗的有效率低、可重复性差、不良反应明显、患者生存时间无改善。迄今为止，尚无标准的化疗方案。

　　临床研究提示，新一代细胞毒性药物可控制病情发展、减轻症状、可能延长肝癌患者生存，在目前的研究中展现了喜人前景，有望改善晚期患者的预后。

　　个体化治疗是针对具体患者进行规范化治疗的落实。肝癌治疗须依据“早期、微创、靶向、综合”的原则，针对患者的具体病情制定最佳的个体化治疗方案，合理、序贯应用各种治疗方法，避免过度治疗或治疗不足。同时注意保护肝脏等重要脏器功能、改善肿瘤微环境、增强患者的抗肿瘤免疫，将有助于提高总体疗效，延长患者生存期。肝癌的个体化治疗涉及多个学科，需要各科医生加强交流，更新知识和观念，也需要进行更多的循证医学研究，以探讨有效的肝癌综合治疗模式，规范肝癌临床治疗，让每例患者真正临床获益。