《原发性肺癌诊疗规范》更新内容（2015）

近几年，世界范围内原发性肺癌的内科治疗又有了迅猛的发展。更多肺癌驱动基因被发现和了解，使得肺癌患者在治疗前不仅要明确组织病理类型，还要明确分子病理类型。ALK融合基因及相应靶向治疗药物克唑替尼这片“新大陆”的发现，使我们对EGFR分子靶向治疗的理解又加深了一个层次。培美曲塞对于非鳞癌患者的疗效给大部分非小细胞肺癌(NSCLC">NSCLC)患者带来好消息，在分子靶向治疗时代，化疗的地位依然不可动摇。近年我国抗肿瘤药物的研发也蓬勃发展，以埃克替尼为代表的一批抗肿瘤新药展现出一定的疗效和安全性，中国原研抗肿瘤药物已在肺癌治疗领域占据一席之地。

2015年新版《中国原发性肺癌诊疗规范》(以下简称《规范》)在这样的背景下更新了大量内容，依赖大量最新循证医学证据的强大支持，更加与时俱进，体现出肺癌内科治疗全程化、个体化、精细化的发展趋势和中国特色。

晚期NSCLC一线治疗

晚期NSCLC患者以全身治疗为主要手段，内科治疗药物包括化学治疗和分子靶向治疗，治疗目的是提高患者生活质量，延长生存期。化学治疗?新版《规范》在非鳞癌患者一线化疗药物选择中，加入培美曲塞联合铂类方案。

对于EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的Ⅳ期NSCLC患者，如果东部肿瘤协作组体能状态(ECOGPS)评分为0～1分，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。

晚期NSCLC一线化疗的大型Ⅲ期JMDB研究亚组分析表明，在腺癌和大细胞癌患者中，培美曲塞联合顺铂较吉西他滨联合顺铂显著延长总生存(OS)期，而吉西他滨联合顺铂则在鳞癌患者中有OS优势。另一方面，培美曲塞组患者具有更低的3/4级血液毒性和中性粒细胞减少性发热的发生率。JMDB及其他相关研究体现出培美曲塞高效低毒的特性，奠定了其在非鳞癌NSCLC一线化疗(也包括二线及维持治疗)中的地位。由于非鳞癌患者占NSCLC总人群的大半部分，培美曲塞为基础的化疗无疑具有重要意义。这也反映出近年来传统化疗领域研究的亮点――明确组织学类型对化疗药物疗效的指导价值。分子靶向治疗和抗血管新生药物

新版《规范》的更新主要体现在建议ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗，特别是推荐一线使用克唑替尼。

在靶向治疗药物中增添全球第3个一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物埃克替尼，为我国肺癌患者的靶向治疗带来较国外患者更多的选择。

此外，明确了我国自主研发的抗血管新生药物血管内皮抑素的用法用量(剂量15mg，用药时间d1～14，21d为1个周期)。

自2007年在NSCLC中首次鉴定出ALK基因重排，到2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼获得美国食品与药物管理局(FDA)批准用于ALK阳性的NSCLC的治疗，再到2013年克唑替尼进入中国，ALK抑制剂以最快速度实现了“从实验室到临床”的过程，并为占我国NSCLC3%～11%的ALK融合基因阳性患者的治疗带来革命性进展。对比克唑替尼与培美曲塞联合铂类一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验PROFILE1014中，克唑替尼组的客观缓解率(ORR)与无进展生存(PFS)期均显著优于标准化疗组，而且克唑替尼表现出更低的毒性与口服方便性，提高了ALK阳性患者治疗期间的生活质量。

我国抗肿瘤药物研发的蓬勃发展使得我国自主研发的抗肿瘤药物在肺癌治疗中占据了一席之地。针对二、三线NSCLC治疗的Ⅲ期ICOGEN研究证实，埃克替尼在疗效上不劣于吉非替尼，而在不良反应和药物经济学上有一定优势。上市后Ⅳ期研究中，EGFR基因敏感突变一线接受埃克替尼患者的ORR及疾病控制率(DCR)较多线治疗后接受埃克替尼治疗的患者更具优势。基于以上结果，2014年11月国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准埃克替尼用于EGFR敏感突变局部晚期和晚期NSCLC的一线治疗。我们也期待着一线和维持治疗中埃克替尼对比标准化疗的CONVINCE研究的结果。

基于血管内皮抑素联合长春瑞滨+顺铂一线及二线治疗晚期NSCLC的数据，新版《规范》明确了血管内皮抑素的用法用量。在贝伐珠单抗肺癌适应证国内尚未获批的情况下，血管内皮抑素联合化疗可改善晚期患者一线治疗有效率和生存，在应用上也不局限于非鳞癌。

维持治疗

新版《规范》建议，对于一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的患者，可选择维持治疗，并根据循证医学证据更新了维持治疗的药物选择。

同药维持方面，PARAMOUNT研究表明，非鳞癌患者中培美曲塞联合铂类一线化疗后继续培美曲塞单药维持较安慰剂改善了PFS和OS。

换药维持方面，JMEN、SATURN及INFORM研究分别证实培美曲塞、厄洛替尼和吉非替尼延缓肿瘤进展，由于SATURN和INFORM研究开展较早，研究对象为EGFR非选择人群，其中少量EGFR敏感突变受试者的PFS获益更显著，提示EGFR基因敏感突变患者的维持治疗更适合选用EGFR-TKI。

无论是同药维持还是换药维持，由于疗效、患者耐受性、药物经济学等多方面原因一直以来存在争议。此外，一线治疗的效果也潜在影响了维持治疗的效果。

新版《规范》将维持治疗作为可供选择的后续治疗模式，而非标准治疗，旨在强化我国肺癌患者的全程个体化管理，从疗效、依从性、经济负担等全方位斟酌患者的治疗选择。

二线治疗

与2011版相比，新版《规范》在二线治疗药物种类上没有变化，着重强调复治NSCLC接受EGFR检测的重要性：EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先用EGFR-TKI;对于EGFR敏感突变阴性者，应优先考虑化疗。

NSCLC二线治疗，明确分子生物学状态依然有指导意义。非选择人群中比较二线EGFR-TKI与化疗的经典研究TITAN和INTEREST虽未显示EGFR-TKI有生存优势，但后者EGFR突变亚组患者接受吉非替尼治疗的PFS显著优于多西他赛。另一方面，比较EGFR野生型患者二线EGFR-TKI与化疗的TAILOR和CTONG0806研究显示，TKI较化疗增加了肺癌疾病进展的风险。

早期NSCLC术后辅助治疗

对完全切除ⅠB期患者是否应行术后辅助化疗仍存在争议。多项前瞻性研究如JBR.10、ANITA、CALGB9633均显示，化疗较观察并不能给早期肺癌带来显著生存益处。但CALGB9633研究亚组分析显示，肿瘤>4cm的ⅠB期患者能从化疗中获益。根据这一数据，新版《规范》建议肿瘤直径>4cm的患者接受术后辅助化疗治疗。

其他高危复发因素或提示手术切缘距离肿瘤较近，肿瘤有较高的血行、淋巴结及胸膜转移风险，可能需要积极治疗，但均缺乏高级别研究证据。因此，新版《规范》建议有以上高危因素ⅠB期患者考虑选择性地接受术后辅助化疗。

新版《规范》建议，完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，推荐含铂两药方案术后辅助化疗4个周期。具有高危因素的ⅠB期患者可考虑选择性进行辅助化疗。高危复发因素包括分化差、神经内分泌癌(除外分化好的神经内分泌癌)、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径>4cm、脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等。