Nature：抗肿瘤CD47抗体有望阻止动脉粥样硬化

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现让肿瘤细胞展示在它们表面上的保护它们自己免受免疫系统吞噬的一种信号也在动脉粥样硬化---经常导致心脏病和中风发作---产生过程中发挥着作用。相关研究结果于2016年7月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis”。

一种能够阻断这种所谓的“不要吃我”信号的生物药物如今正在癌症患者体内进行临床试验。研究人员发现在几种心血管疾病模式小鼠体内，同样的药物也能够阻止动脉粥样硬化斑块沉积。如果这种成功也在人体研究中重现的话，那么这种药物可能能够被用来治疗作为世界头号杀手的心血管疾病，而且是针对这种疾病的直接病因---动脉粥样硬化斑块---而不是高胆固醇或高血压等风险因子来实现的。

论文通信作者Nicholas Leeper说，“这似乎表明心脏病可能是我们的免疫系统不能够清除体内的动脉粥样硬化斑块所促进的。”

动脉粥样硬化是脂肪物质沿着动脉壁堆积所造成的。随着时间的推移，这些脂肪物质形成斑块。如今，已知众多死亡的和即将死亡的细胞堆积在动脉粥样硬化斑块中，所产生的炎症使得这种斑块脆弱和容易碎裂，而一旦破裂，就会导致心脏病和中风发作。

免疫细胞不作为

每天，即便是健康的人体也要周转1000亿多个细胞。被称作巨噬细胞的免疫细胞开展的任务之一就是达到现场，吞噬掉这些死亡和即将死亡的细胞，不然，它们可能开始释放能够促进炎症产生的物质。

人体内的很多细胞在它们的表面上携带一种“不要吃我”信号：蛋白CD47。这种蛋白告诉免疫系统该细胞是活的，仍然精力充沛，仍然是人健康组织的一部分。

正常情形下，当细胞接近死亡时，它的表面蛋白CD47开始消失，从而让它暴露在负责垃圾清除的巨噬细胞的作用下。但是，动脉粥样硬化斑块充满着死亡的和即将死亡的细胞，这些细胞应当被巨噬细胞清理掉，但是实际上却没有。事实上，堆积在这些斑块中的很多细胞是死亡的巨噬细胞和其他的应当在很早之前就应被清除的血管细胞。

论文第一作者Yoko Kojima博士说，“有如此多的死亡细胞存在于动脉粥样硬化斑块中的事实值得我们深思，尽管这些患病的细胞应当被巨噬细胞快速地清理掉。”

动脉粥样硬化组织中的CD47

在这项新的研究中，Leeper、Kojima和他们的同事们对在斯坦福大学和瑞典卡罗林斯卡学院收集的上百种人冠状动脉和颈动脉组织样品进行基因分析。他们发现相比于正常的血管组织，CD47在动脉粥样硬化组织中极其大量地存在，而且与产生不良临床结果（如中风）的风险相关联。

如今，人们对CD47的了解大多归于斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所主任病理学教授Irving Weissman博士所作的开创性研究。在21世纪90年代后期和21世纪初，Weissman和他的同事首次鉴定出CD47在肿瘤细胞表面上过量表达，这有助它们逃避巨噬细胞的识别和摧毁。Weissman团队进一步证实利用结合和遮盖肿瘤表面上的CD47的单克隆抗体阻断这种蛋白能够恢复巨噬细胞吞噬这些肿瘤细胞的能力。如今，利用CD47阻断抗体在实体瘤患者体内开展I期安全性临床试验正在进行中。

由于关注Leeper实验室的发现，Weissman提供了抗CD47抗体，这样Leeper团队才能够测试它们抵抗动脉粥样硬化的疗效。

在实验室培养皿中，在模拟动脉粥样硬化的环境下，抗CD47抗体诱导患病的、死亡的和即将死亡的平滑肌细胞和巨噬细胞清除。在几种不同的动脉粥样硬化模式小鼠中，利用抗CD47抗体阻断CD47显著地阻止动脉斑块堆积，使得它更不容易发生碎裂。很多小鼠甚至经历它们的动脉斑块缩小---一种在心血管疾病模式小鼠体内罕见观察到的现象。

通过研究来自其他基因研究的数据，研究人员了解到动脉粥样硬化斑块中过多的CD47与这些斑块中已知的水平上升的促炎分子TNF-α强烈相关联。进一步的实验证实TNF-α活性阻止即将死亡的细胞中CD47水平逐渐下降。因此，这些细胞不容易遭受巨噬细胞吞噬，特别是在促进动脉粥样硬化的环境中。

一种恶性循环？

Leeper说，“问题可能在于一种死循环： TNF-α促进的CD47过表达阻止巨噬细胞清除在动脉粥样硬化病灶中即将死亡的细胞。这些细胞释放促进附近的细胞产生更多的TNF-α的物质。”

Leeper和Weissman说，他们希望在患者的临床试验中找出CD47阻断抗体是否将有效地阻断这种恶性循环。

Weissman说，“这为这些抗体在非癌变的病理状态---细胞增殖是患病细胞的主要性质---下使用打开大门。”

Leeper说，在小鼠实验中，抗CD47抗体的一种副作用是短暂的贫血。他说，“年轻的红细胞表面上具有高水平的CD47，这就告诉巨噬细胞别管它们。衰老的红细胞丢失这种保护，允许巨噬细胞将它们从细胞群体中清除。” 抗CD47抗体让这些衰老的细胞更容易遭受巨噬细胞攻击。但是在这些小鼠中，贫血似乎相当快地好转，这是因为它们通过产生大量新鲜的表面上具有高水平CD47的红细胞来加以适应。

Leeper和 Weissman已针对这项研究申请了一篇专利，该专利描述了通过抑制CD47阻止动脉粥样硬化。

原始出处：

Kojima Y, Volkmer JP, McKenna K, Civelek M, Lusis AJ, Miller CL, Direnzo D, Nanda V, Ye J, Connolly AJ, Schadt EE, Quertermous T, Betancur P, Maegdefessel L, Matic LP, Hedin U, Weissman IL, Leeper NJ. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature. 2016 Jul 20. doi: 10.1038/nature18935