曾庆平：靶向GLUT1真能“饿死”癌细胞吗？
2014-06-08 曾庆平 科学博客
原资讯：Nature：葡萄糖转运体GLUT1蛋白质结构被破译 有助于糖尿病和肿瘤的治疗关于这个命题，我只想说关键的3句话，并稍作解释，以便让非专业人士对最近一则科学新闻有一个客观认识和正确理解。我不做结构生物学方面的研究，对别人的突破成就不会存任何“酸葡萄”心理，我的判断仅仅基于我掌握的科学知识，也希望行家补充并斧正。靶向GLUT1“饿死”癌细胞的想法是新颖的实际上，“饿死”癌细胞的想法很早就有了
靶向GLUT1“饿死”癌细胞的想法是新颖的
实际上，“饿死”癌细胞的想法很早就有了，最早由哈佛大学佛克曼教授于1971年提出，比如通过单克隆抗体中和内皮细胞生长因子（VEGF），就能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的血液及营养供应。这种抗肿瘤疗法被称为“抗肿瘤血管生成疗法”，也被形象地称为“饥饿疗法”。1994年哈佛大学癌症研究中心采用该疗法一举治愈7只Lewis肺癌小鼠。目前，“抗肿瘤血管生成+抗肿瘤细胞增殖”的“A+治疗方案”已在全国各个城市的医院普及。
不过，以GLUT1为靶点，在阐明其构效关系的基础上，开发出特异性抑制剂来阻断葡萄糖转运至癌细胞，让癌细胞因缺乏营养供给而无法生存的想法，本人还是第一次听说，但不排除有人更早提出这个新思路。
靶向GLUT1“饿死”癌细胞的设想是有科学依据的
GLUT是哺乳动物细胞膜上镶嵌的“葡萄糖转运蛋白”（glucose transporter）的统称，用于以易化扩散（facilitated diffusion）方式将细胞外葡萄糖跨膜转运至细胞内。在酵母中，类似的葡萄糖转运蛋白被称为“己糖转运蛋白”（hexose transporter），缩写为Hxt。目前，在动物及人体内已发现3大类共13种GLUT，并且对其中属于第1大类的GLUT1-GLUT4比较了解。已知GLUT1分布在所有细胞表面，它是维持低水平基础葡萄糖供应所必需的。由于癌细胞以糖酵解（无氧呼吸）为主，其耗糖量远远大于以有氧呼吸为主的正常细胞，因此采用靶向GLUT1的“饥饿疗法”可以选择性杀死癌细胞。
GLUT1“饥饿疗法”可能有一定局限性，而且离实际应用还很遥远
不同GLUT分布在不同细胞，行使相同或不同功能，比如单糖运输、己糖运输、双向运输等，而每种细胞上分布着不止一种类型的GLUT，这就使得GLUT1的功能被抑制后，其他GLUT将代偿其功能。以GLUT3为例，它主要分布在神经元和胎盘组织，当脑瘤患者神经元上的GLUT1被抑制后，仍然可以依赖GLUT3摄取葡萄糖，因此癌细胞还能继续生长。同时，GLUT1还有一个易被诱导的特点，即葡萄糖水平低，它就高表达，葡萄糖水平高，它就低表达，这就使得将来使用抑制剂会面临“水涨船高”的难题，也就是活性很难抑制或易诱发耐（抗）药性。另一方面，现在刚刚才成功解析GLUT1蛋白质结构，而基于结构的药物设计、研发、临床前及临床试验尚未开始，还有大量工作要做，也要耗费巨大的财力、物力和人力，现在就来预期并展望它美好而辉煌的应用前景还为时过早。
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#GLUT1#
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#曾庆平#
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#癌细胞#
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多谢曾老师科普。我自己本来计划着写一篇博-客，讲讲Warburg Effect，导致GLUT1在许多癌细胞里面超量表达，以及据此目前的一些GLUT1 inhibitor在抑制特异种类的tumor （RCC）里面的一些进展。不过，这基本成个小综述了，要加很多文献；而我本人自从不做细胞凋亡之后就没再研究癌症，怕出差错，所以慢工出细活。于是就偷懒在微-博上写了几句先：
“我再重申一遍，从基础科研到制药，路漫漫其修远。而我在讲述GLUT1的时候强调的是基础研究本身的意义，那么为何会冒出”饿死癌细胞“这种极具噱头的新闻呢？因为我在回答问题的时候说：细胞需要ATP维持生命活动；正常细胞除了葡萄糖，还可以通过氨基酸、脂肪酸等能量物质；而大脑也可以勉为其难地用tong体；但是实体瘤因为缺氧，其ATP只得依赖于糖酵解产生的ATP，所以对葡萄糖格外依赖。这也许提供了一个思路，是否可以通过抑制葡萄糖摄取而定点抑制肿瘤细胞生长？可是癌症如此复杂，要研发药物、创造疗法路阻且长。请支持基础研究，在不断的探索跌撞甚至弯路后，也许会成功。如对以上推理有疑义，欢迎讨论。”
天知道我洋洋洒洒说了50分钟，完全与疾病无关；只在回答问题的时候，说了因为有氧代谢和无氧代谢的区别，是否可以在提供其他营养物质维持正常细胞代谢，阻断葡萄糖运输特异饿死癌细胞。”饿死癌细胞“这五个字可能是记者朋友们唯一听懂的，就铺天盖地成了新闻了，吓得我都不太敢看新闻。但也不能因此简单说记者没有职业操守，我觉得绝大多数记者是文科出身，碰上我这种不太会科普的人，能听懂的话太少。是我自己缺乏经验，这回学了个大教训。
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客观、冷静。
科学报道适当的夸大没有问题，是为了让公众更加容易接受和认识基础科学研究的意义。另外，基础研究寻求支持也是这种宣传的动力。
其实当事人还是冷静客观的。
“因此，如能研究清楚转运蛋白GLUT1的组成、结构和工作机理，就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预，既可以增加正常细胞内葡萄糖供应达到治疗相关疾病的目的，又可能通过特异阻断对癌细胞的葡萄糖供应，达到抑制癌细胞生长的目标。”颜宁介绍。
颜宁同时强调：“很多疾病都有着复杂的成因，尤其癌症是最复杂的疾病，而我们的科研是非常基础的。从基础科研到转化中间有相当漫长的路。但是通过诸多基础科研成果，逐步积累线索，可以更好地理解致病机理，期望最终有可能治愈疾病。”
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总而言之，GLUT1不是一个oncogene，根本不能成为致癌因素，也不是致癌机制的一部分，也不会成为抗癌药物的靶位。
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GLUT1不是唯一的通道控制葡萄糖进入细胞。
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与其控制GLUT1还不如控制GLUT3和GLUT4。
GLUT3的Km是1mM，而GLUT4的活性由胰岛素控制。
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类似的idea俺们这边六七年前就有人申请过NIH项目，不过一分钱也没有拿到，那哥们也许与清华有什么联系，这个idea咋那么像呢。不过去试试糖尿病也许可能性更多些。
搞基础能有这么个脑筋已经很不错了，呵呵。。。。
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很高兴听到这种冷静的声音！
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