老年及CKD患者的化疗用药调整

    近年流行病学调查结果表明，50%以上的肿瘤患者为老年人，肿瘤也是老年人群的主要死亡原因。       然而，临床上对老年肿瘤患者预防和治疗措施的应用却远低于平均水平。其中很重要的原因之一，是不少临床医师对药物在老年人中可能出现的独特作用机制及副作用了解较少。       目前，肿瘤治疗的循证医学证据多来自于非老年人群，但若完全依照针对非老年群体的用药指南治疗，可能会给老年肿瘤患者带来危害。       老年人肾功能降低，药物清除能力减退，由此导致的药物蓄积可能引起严重的毒副反应。本文将以临床上常用的经肾代谢的抗肿瘤药物顺铂为例，详述此类药物在老年肿瘤患者以及慢性肾病（CKD）患者中的剂量调整原则。  

老年患者的用药安全性

  影响药物安全性因素       年龄的增长会对许多药物的效应、代谢及毒副作用有明显影响，主要表现为以下几个方面。       肾脏功能 我国普通人群中CKD的发病率大约在11%左右，而老年CKD发病率高达36%~40%，其中大部分为肾功能减退。对老年或CKD患者，即使采用标准剂量的治疗方案，某些经肾脏代谢的药物在体内的清除率也明显减慢，血药浓度曲线下面积增大，可能引起严重的毒副反应。       肝脏功能 老年人肝脏中对药物进行分解代谢的酶活性降低。       低蛋白血症 老年人或CKD患者常伴有低蛋白血症，血浆蛋白结合药物的能力也有所下降，导致血液中游离药物浓度增加。       体脂比 老年人体内脂肪比例增加，亲脂性药物容易在脂肪内蓄积。        药物相互作用 老年人常同时使用多种药物治疗多种并存的疾病，药物不良反应的发生率明显增加。       这其中，对药物使用安全性和治疗剂量影响最明显的是肾脏清除率的降低。一般而言，大多数药物清除率的降低与肾功能的减退基本相当。因此，不少药物在应用之前需要评估患者的肾功能以调整剂量。   剂量调整依据和原则       2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）的《老年肿瘤诊治指南》强调，在临床上使用经肾脏排泄的药物时，要特别注意评估老年患者的肾功能状况。       2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）刚发布的《急性及慢性肾脏病患者药物剂量调整指南》也强调，必须依据患者肾脏功能的状况对治疗药物的剂量进行仔细调整。       临床上对经肾代谢药物剂量的调整一般通过以下步骤进行：首先，需要了解拟使用药物的药代动力学情况；其次，要评估患者的肾功能和全身营养状况；最后，根据肾功能状况决定用药剂量和方法，如减少剂量、延长给药间隔或两者兼之。  

药代动力学与肾毒性发生机制

      以顺铂为例，静脉给药后，90%顺铂与血浆蛋白结合，然后在血浆中迅速消失，吸收分布于全身各组织，尤其是在肾、肝、卵巢、子宫、皮肤及骨等含量较多。因此，顺铂在血浆中代谢呈双相型，开始血浆半衰期为25~49分钟，吸收分布后血浆半衰期为55~73小时，给药18~24小时后肾内积蓄最多。       顺铂主要经肾脏排泄，但消除缓慢，24小时尿中排出量为19%~34%，到96小时尿中也仅排出25%～44%，经胆汁或肠道排出甚少。       研究表明，顺铂肾毒性作用的基础是其在肾脏组织中的高浓度分布和长时间蓄积，此外，游离铂的最大浓度也与肾毒性有关。因此，要想减少顺铂的毒性作用，首先必须准确评估患者的肾功能状况，其次需要注意其血浆白蛋白的水平。   

肾脏功能评估

  肾功能评估方式       所谓肾功能的评估主要是指对肾小球滤过功能的评估，肾小球滤过率（GFR）是评估肾小球功能最准确、最重要的参数。 目前临床上常根据血肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）以及血胱抑素C等来反映GFR变化，但其准确性受多因素影响。       Scr水平在老年人中测定值偏低，常不能真实地反映GFR的变化。       Ccr虽较Scr为敏感，但在伴有肾功能损害的老年患者中常高估GFR。另外，在测定Ccr时，尿液标本的收集和尿肌酐的测定往往会有较大的误差。       胱抑素C评估GFR的有效性高于Scr和Ccr，但在心绞痛、心肌梗死、哮喘、肿瘤及一些慢性炎症性疾病中，血清胱抑素C的水平可明显增高。   eGFR计算公式       研究表明，肾功能评估最好采用测定GFR（mGFR），如同位素肾图测定，或采用基于年龄、体重、性别和种族等因素校正Scr的推算公式来估算GFR（eGFR）。       与操作复杂且昂贵的mGFR相比，使用eGFR更为方便、实用。临床上常用的eGRF计算方法有经典的Cockcroft-Gault（CG）公式和CKD-EPI公式。        CG公式考虑了年龄、体重和Scr水平，是评估肾功能的可靠而且费用低廉的工具。但是，CG公式的推算基础主要建立于肾功能正常的成年人中，在评价CKD患者的GFR时可能出现高估。       目前，CKD防治指南中推荐使用含有多个变量的CKD-EPI公式，认为其在评估肾功能以及估算药物剂量方面优于CG公式。       尽管如此，在以上公式的推导过程中，均未涵盖大样本的老年人群资料，对老年人、尤其是中国老年人肾功能的评估可能仍存在较大偏差。因此，我们建议，在临床上采用上述2~3种方法对老年患者肾功能进行综合评估。       国际老年肿瘤学会（SIOG）推荐，当患者的eGFR＜90 ml/min时，应根据肾功能调整顺铂的用药剂量以减少其肾脏毒性作用。

影响老年或CKD患者药物代谢的其他因素

      尤其是CKDⅣ期（eGFR＜30 ml/min）以后，患者的全身状况可能会以多种方式影响药物的吸收、蛋白结合、分布、代谢及排泄过程。          除GFR显著减退导致药物及其代谢产物的清除降低之外，尿毒症毒素以及继发的各种内环境紊乱还可通过改变血浆结合蛋白和（或）肝脏的代谢、水电解质和酸碱平衡失调、以及改变大分子蛋白或转运酶的活性而影响药物的体内代谢过程。       此外，老年或CKD患者可经常出现胃肠功能紊乱等，也可导致药物吸收减少和生物利用度降低。       因此，老年或尿毒症患者中药物剂量的调整很难有一个统一而清晰的模式，临床上即便调整了顺铂的剂量，也需要在用药后仔细观察患者是否出现肾脏毒性反应。  

用药后监测

      顺铂的肾毒性主要有两方面：一方面是使肾血管收缩，引起肾血流量及GFR下降；另一方面则是引起近端肾小管上皮细胞缺血、缺氧，甚至坏死。       由于Scr和尿素氮只有在GFR下降40%以上时才会显著增高，临床医师往往因为常规监测指标不够灵敏而无法准确、及时地判断患者肾功能的损伤。研究表明，目前采用eGFR评估GFR的下降比Scr和血尿素氮测定更为可靠。评估肾小管的损伤，一般在用药前和用药后的第4天和第7天测定尿N-乙酰-β-D氨基葡糖苷酶（NAG）和尿β2-微球蛋白的变化比较敏感。        一般而言，老年肿瘤患者采用顺铂化疗时，只要注意剂量调整和水化处理，药物肾毒性的发生率并不明显高于青年人。除非患者出现明显的水钠潴留，在水化过程中不推荐常规使用甘露醇和呋塞米利尿。