维生素C：危重症患者应该补充吗？
2018-11-16 佚名 重症医学
我们中的许多人会将维生素C缺乏与在“探索时代”中死于坏血病的水手联系起来。然而，现在已经很明显，维生素C缺乏肯定不是过去的事情，而是在极端情况下发展而来。
我们中的许多人会将维生素C缺乏与在“探索时代”中死于坏血病的水手联系起来。然而，现在已经很明显，维生素C缺乏肯定不是过去的事情，而是在极端情况下发展而来。
事实上，危重病患者经常会出现维生素C不足（正常血浆维生素C水平为≥23 umol/L）。最近的一项研究发现，88%的脓毒症病人存在维生素C缺乏（＜23 umol/L），而38%的病人处于坏血病水平（＜11 umol/L）。维生素的生理重要性可以在池龟身上观察到，尤其在池龟的大脑中含有高浓度的维生素C。这些动物在潜水过程中对缺氧表现出很高的耐受性，维生素C可能有助于防止缺氧后再氧合过程中对神经元的氧化损伤。与这些淡水龟相似，有证据表明维生素C可以保护病人免受过度氧化应激的伤害，早期服用可能会改善预后。
维生素C为什么会缺乏？
急性维生素C缺乏症可能是由于严重疾病引起的氧化应激引起的代谢消耗增加以及脱氢抗坏血酸（DHA），氧化维生素C的再循环减少所致。大多数动物能够从葡萄糖-6-磷酸合成维生素C，并且它们的内源性合成在应激期间增加。
然而，由于编码维生素C合成末端步骤的L-gulono-γ-lacton氧化酶的突变，人类已经丧失了合成维生素C的能力。在正常情况下，饮食摄入足以将维生素C水平保持在正常范围内。然而，在危重病期间，需求增加可能导致不足。多器官衰竭患者维生素C水平最低，血浆维生素C水平与序贯器官衰竭( SOFA )评分和死亡率成反比。由于维生素C具有多效功能，缺乏会加重病情，阻碍康复。因此，补充剂量可能需要药理学剂量的维生素C，在过度氧化应激的条件下是一个有效的辅助治疗。在这种情况下，维生素C必须静脉给药，因为在危重病期间，肠内摄取是不可预知的和有限的。
在这篇叙述性综述中，我们将总结目前关于维生素C在危重病人中的关键作用的知识。为了实现这一目标，我们将讨论过去5年中发表的临床和临床前研究，研究静脉注射维生素C作为创伤，缺血/再灌注损伤和脓毒症的辅助治疗的补充和药理剂量。
病理生理学
在多种危重情况下，如创伤，缺血/再灌注损伤和脓毒症，氧化应激起着至关重要的作用。最初的损伤通过激活核kappa-B诱导进行性炎症反应，释放细胞因子并通过各种相互关联的途径产生多种活性氧（ROS），并导致线粒体磷酸化的解偶联，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，脂氧合酶，环加氧酶和诱导型一氧化氮酶（iNOS）的激活，以及儿茶酚胺的氧化。大量ROS，特别是当抗氧化剂如维生素C对ROS的抵抗不足时，导致细胞损伤、广泛的内皮功能障碍和进行性器官功能障碍。
维生素C有效吗？
在危重病时，维生素C具有多效作用，是具有抗炎和免疫支持作用的关键循环抗氧化剂，也是单和双加氧酶的辅助因子。所有这些关键功能都是基于电子转移。多效性作用可减少细胞和器官损伤。
药代动力学
膳食维生素C通过饱和的粘膜钠依赖性维生素C转运体1（SCVC1）被吸收，使得志愿者肠内摄入220 umol / L后血浆维生素C水平最高。超生理水平只能通过静脉补充维生素C来达到。维生素C被肾小球滤过，并在近端小管( svct 1 )中被主动重新吸收。血浆水平在55 μmol/L左右，维生素C开始从尿中排出。肾小管重吸收是可以饱和的。维生素C被主动地转运到组织细胞（SCVC2）中，导致比血浆中更高的细胞内浓度，特别是在活化的白细胞和保护它们免受ROS的神经元中。维生素C通过scvt 2和葡萄糖转运体1进入大脑。
在危重患者中，由于肠道转运饱和、粘膜功能降低和需求增加，肠内摄取不足以使血浆水平正常化。尽管接受了肠内或肠外营养的推荐摄入量，但缺乏仍然存在。为了恢复危重病人的血浆水平，至少需要2-3g静脉注射维生素C. 每天用10 克，个别患者用16克维生素C，血浆水平高于1000 umol/L，可以实现线性剂量-反应关系。
临床前研究
正如我们2014年的综述一样，许多研究表明，在脓毒症和缺血/再灌注的临床前模型中使用药物剂量的维生素C可以减轻氧化应激和炎症，恢复内皮和器官功能。此后，在创伤、缺血/再灌注损伤和脓毒症的临床前模型中进行了几项新的相关研究。
在猪多发伤模型中，静脉注射维生素C ( 50和200 mg/kg )显着降低促炎介质[白细胞介素( IL ) - 1、IL - 8和纤溶酶原激活物抑制剂- 1]，并显着降低肺损伤(出血、间隔水肿和炎症)、肝和肾损伤(微血管病和细胞浸润)。在心脏骤停大鼠模型中，维生素C ( 50和100 mg/kg静脉注射)减少了心肌损伤并改善了神经预后和存活。然而，在另一项研究中，250 mg/kg 维生素C不利于复苏，这可能是由于使用的剂量要高得多。在离体灌注的大鼠心脏和离体心肌细胞中，维生素C通过减少钙超载和阻止线粒体通透性转换孔的开放，抑制ROS生成，减少梗塞面积，并改善心脏功能。在大鼠肾缺血/再灌注模型中，静脉注射50 mg/kg维生素C可减少肾损害并保护肾组织，特别是与氢化可的松联合使用时。
在盲肠结扎/穿孔脓毒症模型中，野生型小鼠的多器官功能障碍和死亡率低于不能合成维生素c的Gulo - / -敲除小鼠。皮下注射200 mg/kg维生素C改善了细胞免疫抑制，降低了Gulo -/ -/和Gulo +/ +小鼠的器官功能障碍和死亡率，支持超生理血浆维生素C水平的额外益处。
在脂多糖诱导的高渗透性人肺内皮细胞中，维生素C仅与氢化可的松联合增强内皮屏障功能。
临床研究
如我们先前的综述，两项关于创伤患者较早的研究〔一项随机对照试验( RCT )对595名患者进行了研究，一项在4294名患者中进行了研究，使用补充剂量的维生素C 3g静脉注射/日，与维生素E联合应用〕，显示器官功能障碍、住院时间和死亡率降低。在这一人群中，此后没有进行新的临床试验。同样，在烧伤患者中，自2014年以来没有进行过新的临床研究。有两个较早应用大剂量维生素C ( 66mg/kg/h，持续24h)的小型研究，结果显示可减少对液体的需求，增加尿量。
关于心脏骤停或中风后的危重患者，没有缺血/再灌注损伤方面的临床研究。ST段抬高心肌梗死的患者在经皮冠状动脉介入治疗前给予静脉注射维生素C并且使血浆水平高于1 mmol/L，其左心室功能和微血管功能明显优于不足1 mmol/L 水平的患者。在532名患者的随机对照试验中，选择性冠状动脉介入治疗前输注3g维生素C显示心肌损伤明显减轻，8 -羟基- 2 -脱氧鸟苷—一种氧化应激标记物减少。
最近几项应用药理学剂量维生素C的临床研究集中在脓毒症方面。在24例严重脓毒症和脓毒性休克患者的小型RCT中，50和200 mg/kg/天 降低了炎症反应，降低了线粒体DNA的循环水平，增加了抗微生物蛋白的水平，并降低了SOFA评分，所有这些在200 mg/kg/天 组中都有较大程度的降低。有关28例外科ICU感染性休克患者的第二个小型RCT中，100 mg/kg/日 静脉注射维生素C降低了血管升压药物用量和死亡率。最近一项关于维生素C、氢化可的松和硫胺素“鸡尾酒疗法”的研究显示，由于对死亡率有相当大的影响(标准护理组为40 %，维生素C /氢化可的松/硫胺素组为8% )，不仅令重症护理界感到惊讶，也令业内人士感到震惊。此外，血管升压治疗的持续时间显着缩短( 54.9h vs 18.3h)，SOFA评分下降较快。重要的是，维生素C组的肾功能更好，这对于草酸盐肾病的潜在风险是令人放心的。然而，该研究公认的局限性是患者数量少、历史对照组(尽管匹配良好)和单中心设计。
副作用
静脉注射药理剂量维生素C的潜在副作用是草酸盐肾病、促氧化活性和床旁葡萄糖测量时人为高血糖
维生素C主要代谢(可逆地)为DHA，并且(当不循环时)随后代谢为2，3- diketo-1-gulonic和草酸盐。草酸盐在尿中排泄。在原发性高草酸尿症中，形成草酸盐肾病需要几个月到几年的时间。长期补充高剂量维生素c会增加草酸盐肾病的风险。近期的对照研究显示，短期大剂量应用的重症患者中，没有草酸盐肾病的报道，肾功能甚至有所改善。烧伤患者服用维生素C ( 101和224 g < 24h )比大多数临床试验中使用的高得多，但几乎没有草酸盐肾病的病例报道。
高浓度的维生素C会影响一些而不是所有床旁血糖仪的血糖测量，导致结果偏高。如果积极应用胰岛素治疗，这可能导致低血糖。因此，应用药理剂量的维生素C后，血糖测量应在中央实验室进行或用血气分析。
维生素C能诱导促氧化作用。当给ROS提供一个电子时，维生素C转化为抗坏血酸根，抗坏血酸根可以是助氧化剂，但经常会取代一个更强且不稳定的自由基。此外，维生素C可以降低铜和铁等金属的离子状态，并通过Fenton反应产生超氧化物和过氧化氢。最近的一项综述显示，体内维生素C主要减少氧化损伤，尽管有所描述的体外促氧化作用。葡萄糖- 6 -磷酸缺乏症患者应避免高剂量的静脉注射维生素C，因为这可能会导致溶血。
硫胺素与氢化可的松的协同作用
维生素C能逆转糖皮质激素受体的氧化，恢复糖皮质激素的活性。反之亦然，糖皮质激素刺激svct 2的表达，svct 2主动将维生素C转运到组织细胞中，但在脓毒症中下调。
由于消耗增加，脓毒症患者经常发生硫胺素缺乏，并且可以增强乙醛酸盐还原为草酸盐而不是氧化成CO2，增加高草酸尿症。 此外，硫胺素是能量代谢的重要辅助因子，硫胺素缺乏导致线粒体功能障碍和氧化应激。 补充硫胺素可以减少高草酸尿症，并与氢化可的松和维生素C协同作用，减少器官功能障碍，改善预后。
讨论
在考虑所有现有证据时，静脉注射维生素C——补充剂量，但可能需要更大的药理剂量——对于氧化应激增加的严重疾病，如创伤、缺血/再灌注损伤和脓毒症，是有希望的潜在辅助治疗。越来越多的临床（前）研究支持了良好的病理生理学基础。
然而，临床前研究并没有显示出明确的结果，临床研究大多是小规模的、单一中心的，并不是所有的研究都是随机的。剂量差别很大，通常与其他抗氧化剂或氢化可的松联合使用。因此，现在不推荐立即大规模实施药理剂量维生素C。脓毒症人群中有几个大型双盲随机对照试验正在进行，但其他ICU人群可能会受益，例如心脏骤停、外伤或烧伤后的患者。需要提供更多的证据。
如果维生素C确实有益于危重病人，那么还有许多未回答的问题，例如：
( 1 )我的病人缺乏维生素C吗？首先，我们需要在临床实践中对维生素C的状况进行可靠的筛查。目前，血浆维生素C水平的测定既复杂又昂贵，无法用于日常实践。
( 2 )我们应该提供补充剂量还是药物剂量？没有研究显示，1.5g/6小时是最佳值。因为可能需要药理剂量来优化维生素C的抗氧化作用，所以这种剂量的临床作用可能更强。然而，目前还没有关于副作用的大量研究。
( 3 )补充的最佳时间和持续时间是什么？也许，维生素C应该在最初的损伤后，当氧化应激最大时，尽快给药。每个患者的最佳持续时间可能不同。我们认为，大剂量维生素C应在急性期后停止使用，以使细胞存活所需的ROS具有有益的信号功能。
( 4 )是推注还是持续给药？抗氧化作用与剂量有关，因此暂时的高峰可能是有益的。
( 5 )硫胺素和氢化可的松联合给药的相关性如何？病理生理学上，这在脓毒症患者中是可信的，但是创伤或心脏骤停后的患者没有数据。目前，至少有8个随机对照试验正在单独使用维生素C，或者与氢化可的松或硫胺素联合使用，这将回答其中一些问题。
结论
许多重症患者，特别是那些存在氧化应激的患者缺乏维生素C，是由于需求增加，摄入量减少。由于肠内吸收能力最大化，使得肠内吸收不足，因此需要静脉给予2 - 3g /日的剂量来恢复正常血浆浓度。几项较早的研究表明，当维生素C以补充剂量给药时，器官衰竭较少。最近一些小规模对照研究表明，使用药理剂量( 6 - 16g /天)的维生素C可减少血管升压药物应用，加快器官衰竭的恢复，甚至可能降低死亡率。此外，尽管草酸排泄增加，但它甚至可以改善肾功能。硫胺素和氢化可的松的联合用药是否更有益有待证实。大规模的随机对照试验需要提供更多的证据和安全数据，然后才能推荐大规模实施。到目前为止，短疗程的维生素C似乎耐受性良好，这种廉价且广泛获得的物质极有希望在严重脓毒症、外伤和缺血后再灌注中调节过度的氧化应激。
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