Front Immunol：免疫检查点抑制剂诱导1型糖尿病疾病发病模式和长期临床结局

背景：免疫检查点抑制剂(ICIS)在癌症治疗中的应用日益普遍。ICIS针对调节免疫细胞激活的免疫检查点分子，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡-1(PD-1)。CD80/86与CTLA-4和PD-1/PD-L1的结合通常会使T细胞失活并阻断促凋亡途径，最终导致效应T细胞耗尽。通过过度表达这些配体，癌细胞会阻止T细胞的激活，从而逃避免疫系统。ICIS阻止这些相互作用，并允许发生免疫过度激活。不幸的是，同样的机制也阻止了T细胞的正常负面信号，导致被称为免疫相关不良事件(IrAEs)的自身免疫样毒性。

IrAEs可以影响几乎所有的器官系统，并危及生命。虽然大多数irAE在类固醇治疗下是可逆的，但也有一些是不可逆转的。内分泌疾病占报道的irAEs的430%，通常是永久性的。最常见的免疫介导的内分泌疾病是甲状腺功能减退，在接受抗PD-1单药治疗的患者中约有10%出现这种疾病，但很容易治愈。

相比之下，ICI诱发的1型糖尿病（T1 DM）很少见，但与显著的长期发病率有关。ICI诱导的T1 DM的发病机制尚不完全清楚。

自身免疫和ICI诱导的T1 DM都被认为是由于自身反应性的CD4+T细胞、CD8+T细胞和B淋巴细胞破坏朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞而引起的。ICI诱导的T1 DM仅在某些情况下与阳性的T1 DM相关自身抗体相关，提示一种独特的病理生理学。这些自身抗体的常见胰岛细胞蛋白靶标包括谷氨酸脱羧酶（GAD）、胰岛素（IA）、胰岛素瘤相关抗原-2（IAA）、锌转运蛋白8（ZnT8）和胰岛细胞（ICA）。

鉴于ICI诱发的T1 DM的严重性和不可逆转性，识别生物标志物以预测这种罕见并发症的风险至关重要。虽然在自身免疫性T1 DM中已发现与人类白细胞抗原(HLA)相关的基因，但针对irAEs的HLA是一个令人兴奋的新领域。ICI诱导的T1 DM的预测性生物标志物也已被提出，但尚未完全了解。

尽管已发表了几个ICI诱发的T1 DM的队列和病例报告，但考虑到到目前为止报告的患者数量很少，对治疗结果的影响仍然不清楚。在这些队列中，大约有一半的患者接受了黑色素瘤的治疗。几乎所有患者都接受了抗PD1或PD-L1治疗，以便在IV期疾病中进行积极治疗，并在其他阶段接受辅助治疗。这些队列中的临床过程被很好地描述了。T1 DM的平均确诊时间约为23周，60%的患者存在糖尿病酮症酸中毒，40%的患者自身抗体阳性，80%的患者C-肽水平低或检测不到。然而，只有几项研究报道了治疗反应数据，应答率各不相同。四个队列报告了阳性治疗应答数据。这些队列显示黑色素瘤患者的客观有效率(ORR)高达80-70%，尽管结果各不相同。这些数据表明，与既往对照组(报道的ORR30-50%)相比，ICI诱导的T1 DM黑色素瘤患者的放射学临床反应更大。

目的：为了更好地描述临床结果，我们回顾了我们研究所所有ICI诱发的T1 DM病例。在这里，我们报告了长期随访后这一大群患者的临床和蛋白质组学数据。

方法：这是一组单中心的实体瘤患者，他们接受了ICIS治疗，随后被诊断为T1 DM。ICD编码和C肽水平被用来识别患者，以进行图表回顾，以确认ICI诱发的T1 DM。研究基线血液样本的蛋白质组学和免疫表型变化。

结果：2011年-2023年，亨斯迈癌症研究所治疗的3744名ICIS患者中，有18人被确认患有ICI诱发的T1 DM(0.48%)。18例患者中11例接受抗PD1单药治疗，4例接受抗PD1联合化疗或靶向治疗，3例接受ipilimumab+nivolumab治疗。发病时间22~418天，平均218天。患者在确诊前2-3周内血糖突然升高。16例(89%)表现为糖尿病酮症酸中毒。12例患者中有3例T1 DM相关自身抗体阳性。所有T1 DM患者经随访均达到胰岛素依赖。中位随访时间为21.9个月(范围为8.4-82.4)，黑色素瘤组无患者进展或死于疾病。黑色素瘤组积极治疗时完全缓解2例，部分缓解2例，辅助组无一例复发。基础血的蛋白质组学分析显示，在ICI诱导的T1 DM队列中，低炎症(IL-6，OSMR)标志和高代谢(GLO1，DXCR)标志。

图1 Olink®蛋白质组数据热图。

表1免疫检查点抑制剂所致糖尿病患者的临床结局

表2首次发现免疫检查点抑制物所致1型糖尿病时的临床表现

图2 发病时间(周)与随机血糖(mg/dl)。对一些患者来说，高血糖起病迅速而严重

结论：我们的病例系列显示ICI诱发的T1 DM起病迅速且不可逆转。伴有ICI诱导的T1 DM的黑色素瘤患者表现出良好的临床反应和生存率。有限的蛋白质组数据也表明了一种独特的蛋白质组学特征。我们的研究有助于临床医生了解这种罕见的IRAE的独特临床表现和长期结果，以便进行最佳的临床治疗。

原文出处： 

Marsiglio J,  McPherson JP,  Kovacsovics-Bankowski M, et al.A single center case series of immune checkpoint inhibitor-induced type 1 diabetes mellitus, patterns of disease onset and long-term clinical outcome.Front Immunol 2023;14