应用减瘤手术和化学疗法成功治疗小肠腺癌的复发

引言：
 小肠原发恶性肿瘤仅占全胃肠道恶性肿瘤的2.4%[1]。腺癌是小肠最常见的恶性肿瘤，约占小肠全部恶性肿瘤的1/3[2]。小肠腺癌（SBA）最常见的累及部位是十二指肠（52%-55%），其次是空肠（18%-25%）和回肠（13%），其它类型占10%-14%[2,3]。症状的非特异性和有效诊断方法的缺乏导致了小肠腺癌（SBA）的诊断常常被延误。据报道，被诊断为I期，II期，III期和IV期小肠腺癌的比率分别为4%-12%, 20%-27%, 26%-39%和32%-35%[2,3]。五年生存率为26%-30%,中位生存期为20个月[2,3]。尽管根治性手术是最重要的预后因素，仍只有 67%的小肠腺癌病人接受根治术 [2,3]。即使行根治术后，仍有39%的患者复发[3]。由于缺乏小肠腺癌的随机对照试验，无论是根治术后的辅助化疗还是进展或复发后的姑息化疗，其有效性仍不确定[4,5]。目前只有少数小肠腺癌治疗临床对照研究被报导[6,7]，但是回顾性研究仍显示了化疗对进展期小肠腺癌的有效性[8]。积极的外科手术干预对某些进展期或复发小肠腺癌病例看起来是有效的 [9,10]。我们遇到一例小肠腺癌行根治术和辅助化疗后复发并腹膜转移的病人，现报道如下。该患者应用了减瘤手术和姑息化疗。

病情介绍：
    日本女性，年龄70岁，因小肠梗阻而入我院诊治。在患者咨询她的家庭医生之前，已有2个月的恶心和体重减轻。上消化道钡餐检查和梗阻肠管运动阻滞显示空肠近十二指肠悬韧带处的一处肿瘤。腹部CT显示有巨大子宫肌瘤。在手术中，我们发现空肠肿瘤位于距十二指肠悬韧带20cm远处。我们为患者完成了肠切除术（包括部分肠系膜）和子宫切除术。
    空肠处的肿瘤为中度分化性腺癌，并浸润到小肠壁。切除的10个淋巴结中未发现转移。根据美国癌症分期联合委员会标准，肿瘤被诊断为II期。尽管由于随机对照实验（RCT）的缺乏导致小肠腺癌的辅助化疗有效性未得到确认，小肠腺癌根治术后的复发率仍非常高[3,4,8]。因此，我们决定应用12个月的辅助化疗，具体用药为替吉奥（s-1）(大鹏药业株式会社，东京，日本；80 毫克/天，2周用药2周休息)和云芝多糖K（PSK）。替吉奥（s-1）被认为对根治手术后的胃癌有效[11]。云芝多糖K（PSK）被认为是一种对根治术后的胃癌和结直肠癌（CRC）患者有效的辅助药物[12,13]。
     术后九个月，血清肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）升高到6.1 ng/mL(正常值 <5.0 ng/mL)。接下来的一个月内，尽管全身CT和对比磁共振成像都没有显示复发的征象，癌胚抗原（CEA）仍上升到了8.9 ng/mL。对其病史进行仔细评估后，我们发现患者存在血尿。请泌尿科专家会诊后，我们使用膀胱镜发现了一处膀胱肿瘤。PET检查发现氟[18]脱氧葡糖在升结肠、乙状结肠、直肠和膀胱中蓄积。膀胱肿瘤被经尿道切检，其组织学检查显示肿瘤为外部浸润至膀胱的中度分化性腺癌。结肠镜检查显示，肿瘤位于乙状结肠和直肠，但升结肠中未见肿瘤。组织学分析显示这些肿瘤均为高度分化腺癌，并提示了小肠腺癌的腹膜转移。由于在小肠腺癌发生腹膜转移的某些病人中，减瘤手术被认为是有效的[9,10]，因此我们为患者施行了剖腹手术即减瘤手术，以确诊腹膜转移并减少肿瘤播散的数量。
      在手术中，我们发现了两处乙状结肠肿瘤，一处直肠肿瘤和一处膀胱肿瘤，均与术前诊断相同（图1）。除了这些肿瘤，大网膜结节和肠系膜均行检查。大网膜结节被术中快速病理诊断为腺癌。我们施行了全膀胱切除术，直肠乙状结肠切除术和网膜切除术，切除了这些肿瘤。免疫组化检查显示，原发部位和转移区域的肿瘤标本 CK7（+），CK20（—）。这一结果与结直肠癌（CRC）的CK7/CK20分布不一致，但与之前报告的小肠腺癌（SBA）的CK7/CK20分布相符合[14]。通过组织学分析，结肠和膀胱的腹膜转移已被确诊（图1和图2）。

图1：切除的结肠标本
切除的结肠标本可见乙状结肠3枚肿物和直肠1枚肿物。大体特征提示为粘膜下层肿瘤。

图2：直肠肿瘤的组织学分析
（a）直肠肿瘤的HE染色切片   HE染色显示直肠肿瘤为中度分化性腺癌。粘膜层未被浸润，提示肿瘤并非源于直肠粘膜层。
（b）直肠肿瘤的CK7染色     直肠肿瘤的CK7为强阳性，而正常的粘膜层CK7为阴性。
（c）直肠肿瘤的CK20染色     直肠肿瘤的CK20为阴性，而正常粘膜层CK20为阳性。
 
     进展期小肠腺癌（SBA）姑息化疗的效用已经在很多回顾性研究中被描述[8,15-17].我们应用了亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂（FOLFOX）和  亚叶酸/氟尿嘧啶/伊立昔康（FOLFIRI），因为这两种方案对进展期或复发结直肠癌（CRC）患者是有益的。第二次手术之后，患者接受了12个周期的 FOLFOX和云芝多糖K（PSK）直到出现严重的周围神经病变。在此化疗计划之后，患者继续进行了5个周期的FOLFIRI和云芝多糖K（PSK）治疗，直到第二次手术后12个月的PET、CT和实验室检查数据确定没有出现复发的征象。我们之所以联合使用云芝多糖K（PSK）和 FOLFOX/FOLFIRI，是希望云芝多糖K能增强这些化学疗法的效用。二次手术后，患者无复发征象的生存了42个月。

讨论：
     小肠腺癌（SBA）比结直肠癌（CRC）或胃癌更加少见[1]。本病的预后不良，缺乏标准治疗和缺少随机对照实验（RCT）均与其少见相关[5，18]。在一项大样本回顾性研究中，联合使用5-Fu和一种铂化合物的化疗方案比其他联合化疗方案更加有效[15]。一项最近的前瞻性研究显示，卡培他滨和奥沙利铂对进展期小肠腺癌是有效的[7]。小肠腺癌的治疗通常由结直肠癌或者胃癌的治疗方法延伸而来。我们的第一次治疗延伸自胃癌治疗方法，而第二次治疗延伸自结直肠癌的治疗。尽管应用替吉奥（s-1）和云芝多糖K（PSK）的第一次治疗是无效的，但是，应用了减瘤手术和FOLFOX/FOLFIRI加云芝多糖 K化疗方案的第二次治疗是非常有效的。伊立替康被用于进展期小肠腺癌患者，结果显示其对这些病例是有效的[8，16，17]。
包括壁腹膜切除术在内的减瘤手术联合腹膜内高温化疗的方法，对包括小肠腺癌在内的腹部恶性肿瘤腹膜转移是有效的[9,10,18]。莱文等人的研究显示以下因素能提示肿瘤预后，包括原发肿瘤部位，体力状态，切除情况及并发症的发展状况[19]。尽管我们施行的减瘤手术的范围比Marchettini 等人和Jacks等人施行的完全减瘤手术范围要小，但我们仍切除了所有的可见肿瘤。本病例以良好的一般状况额外生存了一段时期，且切除术顺利，无并发症。与结直肠癌源性的腹膜转移和胃癌源性的腹膜转移相比较，小肠腺癌腹膜转移的类型与前者更相似。因此在确定小肠腺癌标准治疗之前，由结直肠癌疗法进行外推和延伸看起来是必要的。

结论：
包括云芝多糖K在内的FOLFOX/FOLFIRI方案化疗联合减瘤手术对治疗小肠腺癌复发看起来是有效的。

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