2015研究前沿报告：临床医学领域Top10
2015-10-30 MedSci 中国科学院文献情报中心
中国科学院文献情报中心与汤森路透今日联合发布了《2015研究前沿》报告。报告以文献计量学中的共被引分析方法为基础，基于汤森路透的ESI数据库中的10,839个研究前沿，遴选出了2015年自然科学和社会科学的 10个大学科领域排名位于最前面的100个热点前沿和49个新兴前沿。临床医学领域排名前十的热点前沿主要关注恶性肿瘤疾病 ( 肺肿瘤、前列腺肿瘤 ) 筛查、心血管疾病 ( 静脉血栓 栓塞、高血
中国科学院文献情报中心与汤森路透今日联合发布了《2015研究前沿》报告。报告以文献计量学中的共被引分析方法为基础，基于汤森路透的ESI数据库中的10,839个研究前沿，遴选出了2015年自然科学和社会科学的 10个大学科领域排名位于最前面的100个热点前沿和49个新兴前沿。
临床医学领域排名前十的热点前沿主要关注恶性肿瘤疾病 ( 肺肿瘤、前列腺肿瘤 ) 筛查、心血管疾病 ( 静脉血栓 栓塞、高血压 ) 治疗等方面（表 16）。其中，“去肾交感神经术治疗顽固性高血压”与 2014 年研究前沿重复，且 施引文献量最多，达 3701 篇。此次，通过 CPT 指标和核心论文数遴选出“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”、 “激酶抑制剂治疗慢性淋巴细胞瘤”两个重点热点前沿进行详细解读分析。这两个重点前沿均聚焦于新型药物替代 常规方法治疗疾病。
1.重点热点前沿——“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”
静脉血栓栓塞是指血液被静脉管腔内形成的血 栓 ( 不正常凝结 ) 阻塞而导致回流不畅的一类疾病， 是仅次于心肌梗死和卒中的第三大最常见的心血管疾 病。随着人口老龄化的持续，静脉血栓栓塞人群也在 不断扩大。抗凝治疗是静脉血栓栓塞公认的标准治疗 措施，临床应用最广泛的是维生素 K 拮抗剂（如华法 林）等口服抗凝药物。尽管疗效显著，但维生素 K 拮 抗剂起效和失效较慢、个体差异大、易受食物和药物 影响、需要经常监测凝血功能调整剂量以保证治疗的 有效性和安全性，上述缺陷给维生素 K 拮抗剂的临床 应用带来了诸多不便。
新型口服抗凝药（Novel Oral Anticoagulants， NOACs）因其口服剂量固定、个体差异小、无需经常 检测凝血功能、与食物及药物相互作用小等优势，为 静脉血栓栓塞抗凝治疗开辟了新希望。新型口服抗凝 药的研发趋势，不再像华法林那样作用于多个凝血因 子，而是仅抑制某一个凝血因子，主要为 Xa 和 IIa。 直接凝血酶抑制剂，直接 Xa 因子抑制剂获得了越来 越多的临床研究证据。
“药物防治静脉血栓栓塞复发”曾跻身汤森路透2014 年新兴前沿，而“新型口服抗凝药防治症状性 静脉血栓栓塞”则成为今年的 Top10 热点前沿之一。
“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”热点前沿主要集中在达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、 依杜沙班等新型口服抗凝药与标准药物华法林治疗静 脉血栓栓塞的临床疗效（短期和长期）及安全性对比 研究上。该前沿的 11 篇核心论文中的 10 篇论文记 载了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等 NOACs 的三期临床试验。其中 9 篇论文发表在《New England Journal of Medicine》上，另外一篇发表在
《Circulation》上。除了 10 篇临床试验的论文外， 2014 年荷兰莱顿大学的研究者对比较两类抗凝药物 的研究做了系统回顾和 Meta 分析，比较新型药物和 华法林的效果和副作用。这些研究结果都表明，新型 口服抗凝药对静脉血栓栓塞的短期和长期疗效均不亚 于标准华法林治疗，且出血风险更低，可以为静脉血 栓栓塞提供有效且安全的起始和维持治疗。新型口服 抗凝药的优势在于其改善了有效性，提高了安全性， 增加了简便性。劣势在于目前没有逆转药物以及价格 较高。
加拿大、荷兰、美国、英国等国在“新型口服抗 凝药防治症状性静脉血栓栓塞”热点前沿中表现最为 活跃（表 17），其中加拿大研究者参与 9 篇核心论 文（81.8%）的发表，荷兰、美国的研究者也各参与 8 篇核心论文（72.7%）的发表。由表 17 可见，该热 点前沿的国家间合作与机构间合作均较为频繁密切。
该热点前沿施引论文 Top10 产出国中，美国的施引论 文量几乎占 Top10 国家施引论文总量的 37.1%（表 18），反映了美国在该前沿研究的活跃地位。施引论 文 Top10 产出机构里值得关注的有加拿大麦克马斯特 大学和荷兰阿姆斯特丹大学，这两个机构也处于核心 论文产出机构 Top3 之列。
2.重点热点前沿——“激酶抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤”
B 细胞淋巴瘤是 B 细胞发生的实体肿瘤，根据病 理组织学的不同，可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋 巴瘤两大类。其中以弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、 滤泡性淋巴 瘤（FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤
（MALT）、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/ 小淋巴细胞 淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等 5 种 B 细 胞非霍奇金淋巴瘤最为常见，占非霍奇金淋巴瘤的 3/4。
近年来，淋巴系统肿瘤治疗模式由传统非特异 性抗增殖化疗转向针对特异分子信号转导的靶向治 疗与传统化疗相结合。B 细胞抗原识别受体（B-cellantigen receptor, BCR）信号转导的持续激活对 B 细 胞淋巴瘤的细胞增殖和生存起关键作用。开发抑制 BCR 信号通路的药物，抑制 BCR 信号转导，从而抑 制恶性 B 细胞的增殖，成为 B 细胞淋巴瘤治疗的新热 点。“激酶抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤”也成为本年度 的热点前沿之一。该热点前沿标志着未来致命血癌可 能变成一个高度可治疗的疾病。Syk 抑制剂、Btk 抑 制剂和 PI3Kδ 抑制剂是 3 类能影响 BCR 信号传导、 阻断恶性 B 淋巴细胞增殖及存活的蛋白酶体抑制剂。 “激酶抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤”前沿捕捉到的 B 细 胞淋巴瘤治疗领域的核心论文主要集中在这 3 种激酶 抑制剂上。
Fostamatinib 是第一个进入临床试验且用于治 疗淋巴瘤、自身免疫病和类风湿性关节炎的脾脏酪 氨酸激酶（Syk）抑制剂。本前沿的核心论文中被引 次数最高的论文（306 次）来自美国罗切斯特大学 Friedberg JW 等 2010 年发表在《Blood》 上的对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和 CLL 的 1/2 期临床试验。该临 床试验显示，fostamatinib 针对多种肿瘤显示出良好 的抑瘤效应。
本前沿中关于 Bruton 酪氨酸激酶 （Btk） 抑制 剂 ibrutinib 的核心论文有 12 篇，占核心论文总数的 1/3，是本热点前沿的主导。其中关于 ibrutinib 的临 床前研究集中在 2010 年、2011 年和 2012 年，包括 Pharmacyclics 公司的 Buggy JJ、美国俄亥俄州立大 学综合癌症中心的 Byrd JC、荷兰阿姆斯特丹大学的 Spaargaren M 以及美国德克萨斯大学休斯顿健康科 学中心的 Burger JA 等的 4 项研究。这些临床前研究 为 ibrutinib 治疗 B 细胞淋巴瘤的临床试验提供了依 据。2013 年的 3 篇高被引论文直接促进了 ibrutinib（PCI-32765）被批准用于 MCL 和 CLL 的治疗药物。 2013 年 11 月 13 日，ibrutinib 作为 FDA 第二个突破 性新药被加速、优先审评和孤儿产品指定治疗 MCL。 2014 年 2 月 12 日又以加速、优先审评和孤儿产品批准 ibrutinib 治疗 CLL。
本前沿中关于 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib（CAL-101） 的核心论文有 8 篇，主要集中在 2014 年，占总核心 论 文 数 的 1/4。2014 年《New England Journal of Medicine》发表了两项研究，报道了 idelalisib 可以 延长难以治愈的 B 细胞淋巴瘤患者的寿命，而无需传 统的化疗。由于 idelalisib 的显著疗效，2014 年 7 月 23 日，美国 FDA 批准了 idelalisib 的三种 B 细胞淋巴 瘤适应症：和利妥昔单抗联合治疗复发的 CLL、作为 单药治疗 FL 和 SLL。
就参与临床研究的国家而言，在“激酶抑制剂治 疗 B 细胞淋巴瘤”热点前沿中，以美国最为活跃，参 与 29 篇（82.9%）核心论文的发表（表 19），远超 产出第二的德国（9 篇）。核心论文 Top10 产出机构 中除德国乌尔姆大学外，其余均在美国。结合施引论 文产出分布情况（表 20），更充分地说明美国在该 热点前沿中的绝对主导地位，这与美国全球领先的新 药研发能力是一致的。中国位居该热点前沿施引论文 Top10 产出国的第 9 名，反映中国的“激酶抑制剂治 疗 B 细胞淋巴瘤”研究也形成了一定的规模。
3.新兴前沿
“慢病毒载体介导造血干细胞基因治疗遗传性疾病” 基因治疗传统方法是利用遗传工程载体将突变基 因功能拷贝传送到病变细胞基因组中，有可能存在触 发肿瘤形成、毒性作用等风险。近年来，将外源目的 基因导入造血干细胞，利用造血干细胞自我更新及分 化为各种细胞系的能力以达到治疗遗传性疾病目的的 研究已取得重要进展。慢病毒载体在感染的过程中可 形成前整合复合物，该复合物中的基质蛋白含有可被 胞核运输机制识别的定位信号，可定位到核孔，然后 通过核孔进入细胞核，不需要有丝分裂，因而成为有 效感染造血干细胞和进行基因治疗的工具。但慢病毒载体介导的造血干细胞基因治疗尚未进入临床广泛应 用阶段。
因此，意大利圣拉斐尔科学研究所在顶级期刊《Science》2013 年 341 卷上发表的 2 篇有关将慢病 毒载体介导的造血干细胞基因治疗应用于基因缺陷遗 传性疾病（Wiskott-Aldrich 综合征、异染性脑白质营 养不良）治疗的小样本临床试验性研究，迅速引起研 究者的关注（共被引用 233 次）。“慢病毒载体介导 造血干细胞基因治疗遗传性疾病”也成为今年较为突 出的新兴前沿。
各国表现
临床医学领域包括 10 个热点前沿和 7 个新兴前 沿，该领域美国的表现最为突出，它是英国、德国和 法国的优势领域，虽然这三个国家与美国仍有差距， 但是三国在医学领域的表现可圈可点。贡献度方面， 德国和法国分别以 9 个前 3 名和 8 个前 3 名，在该领域领先于英国的 4 个前 3 名，但从第 1 名的前沿数来 看这三个国家的排序是德国、英国和法国。中国虽然 有 4 个前沿有核心论文入选，但仅在“母体血浆 DNA 测序用于胎儿非整倍体无创诊断”1 个热点前沿收获 第 3 名，可谓在临床医学前沿竞技场上占了一席之地。日本虽然在 7 个研究前沿上有资格参与国际较力，但是都没有进入前 3 名。
前沿引领度方面，英国在“恩杂鲁胺用于转移性 去势抵抗性前列腺癌”新兴前沿获得第 1 名。德国在2 个前沿收获第 1 名，其中在“去肾交感神经术治疗 顽固性高血压”热点前沿上以绝对优势超过美国。该 前沿起始于 2009 年澳大利亚 Krum 教授的原创性工 作。经过 5 年的发展，“去肾交感神经术治疗顽固性高血压”成为热点前沿，德国在该前沿贡献了 12 篇通讯作者核心论文，位列第 1 名，澳大利亚则以 9 篇通讯作者核心论文屈居第 2 位。德国的另外 1 个第 1 名来自于“Simeprevir 用于初治基因 1 型丙型肝炎” 新兴前沿，与美国和日本并列第 1。
在潜在贡献度和潜在引领度方面，17 个前沿的第 1 被美国包揽，英国和德国获得了较多的 2-3 名，这 两个国家的发展实力不相上下。在该领域潜在发展指 标方面，相较前三个国家，法国、中国和日本的临床 医学家仍需付出更大的努力。
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