诺奖得主发明的癌症候选药物E-602在非人类灵长类动物中的安全性、药代动力学和药效学

唾液酸是一种特殊的聚糖，它可以被一系列表面蛋白所识别，这些表面蛋白主要存在于先天免疫细胞上，也存在于肿瘤部位的活化T细胞上。这些被称为凝集素的蛋白质起着刹车分子的作用。当凝集素与覆盖在肿瘤表面的唾液酸结合时，免疫细胞就会进入睡眠状态。因此，如果去除肿瘤表面的唾液酸，就会让肿瘤细胞对免疫治疗更为敏感。因此，糖生物学作为癌症治疗的新的领域，也成为热点。

E-602是一种新型的、一流的工程人唾液酸酶（Neu2）Fc融合体，通过去唾液酸化免疫抑制性唾液聚糖增强抗肿瘤免疫力，开发用于癌症治疗。我们之前已经证明，E-602 可从肿瘤和免疫细胞表面唾液酸聚糖上切下末端唾液酸，恢复衰竭样 T 细胞的免疫功能，并增强树突状细胞的启动和幼稚 T 细胞的活化。 E-602 在多个同系小鼠肿瘤模型中也显示出作为单一药剂的抗肿瘤活性。

E-602由2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi 创办的创新药公司Palleon开发，将提供该公司新型双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶的数据。 在表达 PD-L1 的结肠癌转基因小鼠模型中进行的研究发现，与 E-602 和抗 PD-L1 抗体相比，双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶表现出增强的功效，以及剂量依赖性肿瘤生长 抑制和调节免疫细胞浸润。详细见：2022年诺贝尔化学奖得主：用化学技术颠覆癌症治疗，创立公司获数亿美元融资，已开展临床试验

为了支持临床开发，我们进行了一项良好实验室规范为期一个月的重复给药毒性研究，通过每周静脉输注 E-602 评估 E-602 在食蟹猴中的药代动力学 (PK) 参数、药效学 (PD) 效应和安全性概况5、30、100 和 200 mg/kg，共五剂。 E-602 的表观半衰期 (t1/2) 为 4-6 小时，终末 t1/2 为 10-30 小时，剂量线性范围为 30 mg/kg 至 200 mg/kg。通过流式细胞术监测，E-602 对免疫细胞（如 T 细胞、单核细胞和树突状细胞）去唾液酸化产生剂量依赖性 PD 效应。

尽管 E-602 的半衰期短，但免疫细胞去唾液酸化的 PD 效应对 T 细胞持续长达 7 天，这与 E-602 的酶促作用机制一致。一般来说，E-602 在高达 100 mg/kg 的剂量下具有良好的耐受性，在体重、眼科、神经学/肌肉骨骼评估、心电图参数、呼吸频率、凝血、尿液分析、器官重量、和组织病理学。 200 mg/kg 剂量组的动物存活，但表现出孤立的不良组织病理学变化，与 E-602 给药的关系不确定。因此，E-602 在食蟹猴中的未观察到不良反应水平 (NOAEL) 确定为 100 mg/kg。总之，PK 和 PD 数据支持选择食蟹猴作为毒性物种来评估 E-602 的安全性。 E-602 已证明免疫细胞去唾液酸化的持续 PD 效应长达 7 天，在食蟹猴中的 NOAEL 为 100 mg/kg 的广泛安全范围。

目前，palleon公司与复宏汉霖达成战略合作，共同开发两款双功能抗体—唾液酸酶融合蛋白，用于治疗多种癌症。复宏汉霖与palleon合作开发的双功能抗her2（人表皮生长因子受体2）抗体—唾液酸酶融合蛋白，是palleon研发管线中进度最快的产品之一，即将进入临床试验支持性研究。这款候选新药在肿瘤细胞表面表达（中表达至高表达）唾液酸聚糖的her2低表达、her2高表达肿瘤中，均显示出治疗潜力，覆盖多种癌症。

原始出处：

Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr LB203.