范志民教授专访：T-DM1治疗HER2阳性non-pCR乳腺癌面面观

T-DM1作为乳腺癌治疗领域首个ADC类药物，现已在我国获批上市，用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后未达病理学完全缓解患者术后的强化辅助治疗。那么，该药对于HER2阳性乳腺癌治疗领域会带来哪些颠覆，在临床使用中具备哪些优越性呢？

新辅助治疗在乳腺癌治疗中的作用及意义

新辅助治疗包括新辅助内分泌治疗、化疗、靶向治疗等。对患者而言，新辅助治疗目的主要为三方面，其一，使得不可手术的乳腺癌变为可手术的乳腺癌，实现肿瘤的降期；其二，降期还可以使得不可保乳的手术变为可保乳的手术；其三，实现肿瘤耐药性的术前分析。在新辅助治疗的肿瘤耐药性分析中，可以对包括紫杉醇、蒽环以及靶向等一线治疗药物进行尝试，观察肿瘤是否缩小亦或进展，若出现进展，则需要更换药物；若为稳定或出现缓解，则可以继续使用。在新辅助治疗后，肿瘤只有两个结局，一个是包括乳腺和腋窝的pCR（病理学完全缓解），另一个是乳腺或者腋窝，分别有残留或同时有残留病灶的non-pCR（非病理学完全缓解）。因此，新辅助治疗，可以使得医生分别在新辅助治疗结束及术后，根据肿瘤退缩情况及是否达到pCR，获悉一线治疗药物的敏感度情况。

由于新辅助治疗手段的增多，治疗方案的制定亦从过去的依据解剖学逐渐转为依据分子生物学或肿瘤的生物学特性，例如：患者为HER2阳性的患者，则倾向于采用双靶联合化疗的治疗方案。趋利避害，使得患者获益最大化。

HER2阳性早期乳腺癌治疗决策点：pCR与否

回顾HER2阳性早期乳腺癌的治疗历史，我们可以看到，最早是根据NOAH研究，在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中填加了曲妥珠单抗，改变了患者的预后，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的基石地位。随后是中位随访了11年的HERA研究，不论是在新辅助亦或辅助治疗中，将曲妥珠单抗治疗1年和2年进行对比，1年的疗程最优，而2年的疗程，尽管疗效相同，但患者心脏毒性增大，因此，该研究确定了曲妥珠单抗的最优治疗疗程。根据N9831以及NSABPB31临床试验，AC-TH方案在8.4年的随访时间之后，患者获得了较好的预后。近期，BCIRG006研究的十年结果已经揭晓，AC-TH以及TCH的方案，亦均优于AC-T。上述研究奠定了在化疗基础上联合靶向在HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗的地位，即AC-TH方案亦或TCH方案。

紧随其后，出现了两种联合方向，其一，依据APHINITY研究，在HER2阳性乳腺癌患者的新辅助和辅助治疗中出现了曲妥＋帕妥的妥妥双靶联合紫杉醇的方案，已成为目前国内外指南的一线推荐；其二，曲妥珠单抗联合TKIs尽管在新辅助治疗试验中未获得阳性结果，但在术后辅助治疗中，ExteNET试验即来那替尼对于较高复发风险的患者可以获得较好的疗效。

近期，在乳腺癌治疗领域，最为火热的是KATHERINE研究。在过去，对于HER2阳性的患者，在新辅助治疗后，若为non-pCR，只能在术后辅助治疗给予1年的曲妥珠单抗。在APHINITY研究出现之后，non-pCR的HER2患者术后辅助治疗给予妥妥双靶也是可选的方案。然而，KATHERINE研究将T-DM1与曲妥珠单抗进行对比后证实，T-DM1可以降低约50%的远处转移和死亡风险，该研究所得出的结果是抗HER2治疗领域中新辅助治疗后non-pCR患者的最好结果。值得注意的是，T-DM1属于抗体药物偶联物（ADC），即由抗体、强效的毒素小分子通过稳定的连接体偶联而成，其中的美登素抗癌效力比蒽环类药物强150～300倍。根据KATHERINE研究，无论HER2阳性的新辅助治疗方案是曲妥珠单抗联合化疗，还是曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗，只要术后证实为non-pCR患者，都可以使用T-DM1，其已成为国内外指南推荐的标准方案。

让好药能用，让好药可及

根据KATHERINE研究，T-DM1主要的毒副作用为血小板下降，当然，绝大多数的下降均为可控状态。因此，在进行T-DM1使用时，要注意密切监测。至于如何让乳腺癌患者得到最大获益？其一，应该提高病理评估的准确性，准确的病理诊断和生物标志物检测是新辅助治疗的基础；其二，规范治疗，即每一种分子分型，对应相应的标准治疗方案；其三，规范治疗后，未达预期疗效的患者，即non-pCR，三阴性乳腺癌加用卡培他滨，而HER2阳性患者选择T-DM1；其四，对基层医院医生进行宣教，达到治疗同质化，让基层地区百姓亦能得到精准化、个体化的治疗。T-DM1已于今年4月8日在我国上市，现在国内外指南亦推荐T-DM1为HER2阳性新辅助治疗后non-pCR患者的一线治疗方案。该药目前尚未纳入我国医保，但听说基金会已经公布了慈善赠药，另外还有“放心莱”的保险项目惠及患者；若患者不耐受，也可以考虑妥妥双靶进行辅助治疗。