为卵巢癌患者探寻更加优化的腹腔静脉联合化疗

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥正式开幕。复旦大学附属中山医院的臧荣余教授携卵巢癌术后腹腔化疗的随机Ⅱ期研究（摘要号5514）亮相ASCO会场，该研究入选年会壁报讨论。

臧荣余主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属中山医院妇产科主任，亚洲妇科肿瘤学会（ASGO）理事，GCIG 执行委员，上海妇科肿瘤协作组（SGOG）组长，上海医师协会妇科肿瘤学分会会长，上海医学会妇科肿瘤学分会副主任委员，中华医学会妇科肿瘤学分会委员。

我们在本届ASCO年会上报道了一项上海妇科肿瘤学术组由5家中心做的有关卵巢癌一线腹腔化疗的研究。我们的方案是腹腔化疗于手术后、静脉化疗之前实施，一般从术后第5天开始，每周1次，总共4次，腹腔化疗药物采用顺铂（DDP）加依托泊苷，用于卵巢癌的一线治疗。这是一项Ⅱ期随机对照研究，结果显示腹腔化疗组无论是PFS还是OS，都优于传统的静脉化疗组。OS延长了21个月，比过去美国报道的腹腔化疗对OS的延长都要多。值得关注的是，今年美国GOG252研究报道了腹腔化疗是一个阴性结果，这当中的区别是我们的设计与该研究不同，我们采用的是续贯化疗，即手术以后先腹腔化疗，再静脉化疗。

我们的研究对我们中国患者有什么意义呢？今年ASCO的主题非常好，要关心每一个病人。50%的卵巢癌发生在像中国这样的发展中国家，对患者说讲，治疗花费巨大，贝伐珠单抗或奥拉帕利维持治疗当然会大大延长卵巢癌患者的生存期，但是对大多数家庭来讲，即使今后奥拉帕利能够进入医保，病人的经济负担还是非常沉重。我们这项研究中，病人采用腹腔化疗总共多支出仅12000块钱左右，性价比非常高，更适合于中国病人。安全性方面，我们已经在2018年的British Journal of Cancer报道了相关结果，腹腔化疗组的3~4级白细胞减少和贫血发生率轻度上升，但临床可控。我们的研究是一项Ⅱ期的随机对照研究，但是已经取得了阳性的结果，因此并无必要再开展进一步的Ⅲ期研究。

目前，卵巢癌在国际上的标准治疗是直接手术加辅助化疗±贝伐珠单抗，但贝伐珠单抗在中国未获批卵巢癌适应证，没有办法进入国家医保目录，病人只能自费用药，对中国患者来讲如何提供更加廉价的、在医保范围当中的更有效更经济的方案组合，还是非常重要的。而奥拉帕利在一线治疗中仅仅针对BRCA突变的患者，对于未突变者的获益尚不清楚。

虽然奥拉帕利维持治疗显着延长了携带有害或可疑BRCA1/2突变卵巢癌患者的3年无病生存（PFS）率，并将改变这部分患者的标准治疗，但在中国，83.3%的患者为BRCA野生型。

腹腔化疗在晚期卵巢癌患者的应用仍存争议，一方面是因为疗效不一致，无确切的生存获益，另一方面是因为毒性反应发生率较高。

我们近期报道的AICE研究的结果中，一线治疗中使用顺铂加依托泊苷每周腹腔灌注的剂量密集的术后早期腹腔化疗（DD-EPIC）能够延迟疾病进展。DD-EPIC组虽然毒性增加，但大多可接受，AICE研究与GOG172研究相比，感染率分别为11.6%和16%，腹腔化疗完成率分别为90.6%和42%。

本研究旨在证实DD-EPIC对于延缓进展和改善生存的益处。

AICE是由研究者发起的多中心、Ⅱ期、随机研究，在中国的5个中心开展。入组患者为FIGO Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌，已接受满意的肿瘤细胞减灭术（残留灶≤1 cm）。随机分组接受如下治疗之一：每周行DD-EPIC（顺铂50 mg/m2 + 依托泊苷100 mg/m2）连续4周，然后卡铂+紫杉醇每3周静脉化疗连续6个周期（DD-EPIC组）；或仅标准的静脉化疗（静脉组）。研究既定的终点是检测两组间的PFS和总生存（OS）差异。

2009—2015年间，共218例患者随机分组，其中215例接受了治疗（DD-EPIC组106例，静脉化疗组109例；疗效分析人群；图1）。共36例（16.7%）接受了新辅助化疗。中位随访69.1个月，122例死于卵巢癌，其中DD-EPIC组 54例（50.9%），静脉组68例（62.4%）；两组分别有78例（73.6%）和98例（90.8%）患者疾病进展，28例和10例未进展。

疗效分析显示，DD-EPIC组患者OS显着获益（DD-EPIC组67.5个月 vs 静脉组46.3个月；HR 0.696，95% CI 0.486~0.997，P = 0.047；图2A）。DD-EPIC组较静脉组中位PFS显着延长（21.7个月 vs 16.8个月；HR 0.636，95% CI 0.472~0.857，P = 0.003；图2B）。中位至后续首次抗癌治疗时间（TFST）为25.1个月 vs 18.0个月，以DD-EPIC组更优（HR 0.617，95% CI 0.456~0.834，P = 0.002；图3A）。至后续第二次抗癌治疗时间（TSST）的结果与之相似（42.2个月 vs 29.3个月；HR 0.662，95% CI 0.468~0.938，P = 0.019；图3B）。3~4级白细胞减少（53.8% vs 35.2%）、贫血（23.6% vs 5.6%）和胃肠道事件（10.4% vs 1.9%）在DD-EPIC组更多见（分别为P = 0.006，P <0.001和P = 0.010）。91例患者接受了gBRCA检测，其中23例（25.3%）携带有害BRCA突变。亚组分析中，在BRCA 野生型患者中观察到PFS和OS的获益（分别为HR 0.46和0.55，95%CI 0.27~0.81和0.27~1.11）。

本研究中，DD-EPIC完成率较高，治疗负担可接受，较单用标准的静脉化疗延长OS。鉴于远期OS的相对获益，DD-EPIC可考虑作为卵巢癌有价值的治疗选择，特别是在发展中国家和BRCA野生型患者。