马根山：冠状动脉多支病变的血运重建

     冠状动脉多支病变 (Multivessle disease, MVD) 是指两支以上的冠状动脉在冠脉造影中存在>50％的狭窄和/或左主干病变，多为冠状动脉血管的慢性完全闭塞或弥漫性严重狭窄。大约50～60％的血运重建患者为冠状动脉多支血管病变患者，多支血管病变的血运重建治疗一直是冠心病治疗学的一个复杂而重要的领域。冠状动脉旁路移植术 (CABG) 曾是左主干病变和多支血管病变首选治疗措施。而经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 技术的进步和药物洗脱支架 (DES) 的应用明显地改善了复杂冠状动脉病变患者的临床结果，扩展了PCI的适应证范围 【1】。PCI 和CABG两种血管重建策略的相对益处一直是学术界争论的焦点。随着近年来该领域一些具有里程碑意义的循证医学试验以及最新相关指南的公布，给我们带来了新的理念与新的思考。
1、 冠脉多支病变血运重建的循证医学证据
    1.1 ARTS II 研究
    ARTS II试验将607例置入西罗莫司药物洗脱支架 (SES) 的多支血管病变患者与ARTS I试验中600例接受BMS和605例接受CABG治疗的患者进行历史性对照研究。1年随访的结果表明【2】：SES与CABG组无事件（死亡、中风、再梗）发生率和总的不良事件发生率无显著差异，两者均优于BMS。死亡、脑卒中、心肌梗死和新发或再次接受CABG、新发和再次接受PCI及所有事件总的发生率，在ARTS II试验SES组研究中都比ARTS I试验中的CABG组和BMS组要低，6个月的主要心脏不良事件 (MACE) 发生率和血运重建率也是最低的，并且亚急性血栓的发生率较低。而ARTSⅡ试验公布了5年的随访结果显示 【3】：无事件（死亡、中风、再梗）生存率，SES组（87.1％）和CABG组（86％）无统计学差异（P＝0.1），但明显优于BMS（81.9％，p = 0.007）；主要心脑血管事件率（MACCE），SES组与CABG组存在差异（27.5％ vs. 21.1％，p = 0.02）。其中SES组支架内血栓发生率为3.8％，约2/3的MACCE事件发生与其相关。该研究表明SES组的安全性与CABG组相似，但优于BMS组。但SES组MACCE发生率高于CABG组，低于BMS组。如果去除早期、晚期及极晚期支架内血栓形成的因素，SES组可减少约1/3不良事件的发生。

    1.2 FAME研究
    对于多支病变患者，冠脉内压力导丝检测（FFR）对治疗策略的选择具有重要意义。当存在临界血管病变，或者多支血管病变无法判断罪犯血管时可行FFR检测，帮助制订治疗策略。FAME研究在美国和欧洲的20个医学中心入组了1005名冠脉多支病变患者，随机分为FFR指导的PCI组和冠脉造影指导的PCI组。其两年的随访结果显示【4】：MI的发生率在造影组（9.9％）显著高于FFR指导组（6.1％，p = 0.03）。FFR指导的PCI组的2年死亡率和心肌梗死发生率更低 （12.9％ vs.8.4％），再次血运重建率两组无明显差异。MACE的发生率两组无差异，造影指导组为111例病人 （22.4％），FFR组为91例 （22.4％，p = 0.08）。在FFR > 0.8的病变，2年后的心肌梗死发生率为0.2％，再次血运重建率为3.2％。2年随访结果证实了FFR指导的PCI在多支冠状动脉病变受试者中的优越性，加深了心脏介入医生对冠脉血管功能的认识，支持建立“功能性完全血运重建”的全新理念。

    1.3 CARDia 研究
    冠状动脉多支血管病变患者的治疗策略选择，应充分考虑各种因素。与单支血管病变患者相比，多支血管病变患者往往合并糖尿病、肾功能不全、既往心肌梗死史和左室射血分数减低。其中，糖尿病是冠心病的等危症。冠心病合并糖尿病的患者, 其临床表现往往较非糖尿病者更加严重, 冠状动脉造影常见左主干病变、多支血管病变、弥漫性病变等。CARDia研究是第一个针对糖尿病患者实施冠脉血运重建的研究，该研究在24个中心入选糖尿病合并多支血管病变或者复杂单支血管病变 (开口病变或者前降支近端病变) 的患者510例。其1年随访结果显示【5】：全因死亡、心肌梗死和卒中的联合终点发生率在CABG组和PCI组间无显著性差异，分别为10.0％和13.0％。而再次血运重建率分别为2.0％和11.8％（p = 0.001）。MACCE发生率在CABG组显著低于PCI组 (11. 3％vs. 19. 3％，p = 0. 016)。值得注意的是, 亚组分析显示，BMS在与CABG的一级终点比较中处于明显劣势 (HR: 2. 99; 95％CI: 0. 97 ~ 9. 16)，而DES与CABG的一级终点比较结果相似 (HR: 0. 93; 95％ CI: 0. 51 ~ 1. 71)，但是DES的血运重建率仍显著高于CABG ( 6. 0％vs. 0. 6％，p = 0. 004)。通过对其一年的随访结果分析，表明冠心病合并糖尿病患者CABG优于PCI。然而，CARDia研究也表明糖尿病合并多支血管病变的患者接受DES治疗是可行的。由于该研究随访时限仅为1年, 因此, 需要更长时间的随访对上述两种治疗的长期效果进行比较。

    1.4 SYNTAX研究
    SYNTAX研究是首个针对使用DES的PCI和 CABG处理左主干病变和 (或) 三支病变进行的随机、对照临床研究，具有里程碑意义。该研究在欧洲的62个中心及美国的23个中心进行，首次针对3支病变和(或)左主干病变的患者进行使用DES的PCI和CABG治疗的随机、对照研究，并采用“进来就入选”的方式而非特定选择患者，旨在最大限度的反应“真实世界”的临床情况。该研究的PCI组均使用紫杉醇药物洗脱支架（TAXUS Express）。随机试验组的1800例患者中CABG组为897例（其中三支病变66.3％，左主干病变33.7％，糖尿病占28.5％)，PCI组为903例（其中三支病变65.4％，左主干病变34.6％，糖尿病占28.5％)。
    SYNTAX研究【6】1年随访结果显示PCI组MACCE明显高于CABG组 (17．8％ vs. 12．4％，p < 0.002)，两组比较，死亡、心肌梗死无显著差异，脑血管事件CABG组高于PCI组(2．2％ vs. 0．6％，p = 0.003)，而再次血运重建则PCI组明显高于CABG组 (13.9％ vs. 5．9％，p < 0.001)。SYNTAX高分患者应用PCI治疗对比CABG预测结果差，产生MACCE事件发生率更高；CABG可能仍然是标准疗法，但是对SYNTAX研究中低分患者强调可进行个体化治疗，根据患者情况即可行PCI，也可行CABG治疗。2年、3年以及4年随访仍呈上述趋势。2013年2月， SYNTAX研究5年随访结果在《柳叶刀》 正式发表【7】。5年随访结果显示：PCI组MACCE发生率明显高于CABG组 （37.3％ vs. 26.9％， p < 0.0001）。而与CABG相比，PCI组中心肌梗死发生率（9.7％ vs. 3.8％，p < 0.0001）以及再次血运重建率（25•9％ vs. 13•7％，p < 0.0001）均显著增多。全因死亡（13.9％ vs. 11.4％，p = 0.1）以及脑血管意外（2.4％ vs. 3.7％，p = 0.09）在两组中组的差异仍无统计学差异。根据SYNTAX评分对患者进行危险分层，显示对于SYNTAX评分0 - 22分的低危患者，PCI与CABG组5年累计事件发生率分别为32.1％和28.6％ (p = 0.43)，其中左主干病变患者，PCI与CABG组5年累计事件发生率分别为36.9％和31.0％ (p = 0.12)；SYNTAX评分23 - 32分的中危患者，PCI与CABG组5年累计事件发生率分别为36.0％ 和 25.8％ (p = 0.008)；SYNTAX评分≥33分的高危患者，PCI与CABG组5年累计事件发生率均分别为44.0％和26.8％ (p < 0.0001)。 该研究结果提示对于SYNTAX评分23 - 32分的中危患者以及SYNTAX评分≥33分的高危患者，CABG仍然是复杂病变的标准治疗，而对于SYNTAX评分≤22分的低危患者中复杂病变或者低危及中危患者中左主干病变，PCI是可以选择的。所有患者中复杂冠状动脉多支病变疾病应发展的心脏外科医生和心脏介入专家讨论达成共识后优化处理。

2、相关指南的更新
    2012版“中国经皮冠状动脉介入治疗指南”【8】参考新近修订的ESC指南和ACCF/AHA/SCAI指南，首次强调危险分层，用于预测心肌血运重建的死亡率或术后MACE事件的发生率，为选择适宜的血运重建手段提供参考。指南建议应用国际公认的危险分层评分模型，包括欧洲心脏危险评估系统（Euro SCORE）、SYNTAX评分系统、美国国家心血管注册数据库风险评分体系（NCDR CathPCI）、美国胸外科医师协会评分（STS）以及年龄-肌酐-射血分数（ACEF）评分等。使用SYNTAX积分可以帮助适合PCI又适合CABG且预期外科手术死亡率低的患者制订治疗策略。该指南提出三支病变SYNTAX积分≤22分者，可实现功能性完全血运重建者，PCI是合理的(IIa B)；对SYNTAX积分>22分者，不能达到完全血运重建的三支病变患者不推荐PCI(III A)，而推荐CABG (I A)。适于PCI的三支病变患者在SYNTAX研究中仅占全部三支病变患者的21％。对孤立性左主干或合并单支病变，左主干病变位于远端分叉处；或左主干合并二支或三支病变，SYNTAX积分≤32分者；均可考虑PCI (IIb B)。但对左主干合并二支或三支病变，SYNTAX评分≥33分者，不推荐PCI (III A)，而推荐CABG (IA)。 {nextpage}

3、冠脉多支血管病变血运重建的策略
    选择正确的治疗策略是冠脉多支病变处理成功的关键。根据近年来多个大规模、多中心随机对照试验以及2012年我国的相关指南，多支血管病变在完全血运重建时基本可遵循以下的的治疗策略：
    1） 加强对冠脉多支病变的整体评估
    冠脉多支病变的患者，与病变因素、患者本身因素有密切的关系。病变因素包括：左主干病变、分叉病变以及慢性完全闭塞病变等，患者本身因素包括高龄、左心功能不全、糖尿病以及慢性肾功能不全等，在对多支病变的患者进行血运重建之前，需对患者本身情况、技术情况及设备情况进行充分评估，平衡治疗风险和治疗获益之间的关系，建议由心内科、心脏介入和心外科医生组成心脏团队，对复杂病变患者共同制定心肌血运重建策略，给患者提供最佳的治疗选择。
    2） 稳定心绞痛的多支病变的处理
    首先处理最大面积供血心肌、功能意义最大且狭窄最严重，或有侧支循环形成的慢性完全闭塞病变血管。如果2个病变PCI难度相近，应首先扩张供血范围较大的病变，其后扩张干预供血中等至大面积的心肌病变血管。如果同一支血管上存在近端及远端多处病变时，应先扩张远端病变；但当导管等器械可能阻塞近端病变处血流或无法通过近端病变时，亦可首先扩张近端病变。
    3） ACS的多支病变的处理
    首先处理“罪犯病变”，包括AMI时的梗死相关动脉靶病变及引起不稳定心绞痛的高度狭窄  靶病变等，其他病变依据患者症状和左心室功能延期处理，通常在术后1～6个月内再次行PCI。若无闭塞病变血管，应首先处理导致显著心肌缺血的“罪犯”血管。如造影不能确定“罪犯”血管时，可通过血管内超声（IVUS）、FFR寻找“真正”罪犯病变，然后根据结果及临床情况决定下一步的介入治疗，如无法行FFR，则可首先处理最狭窄血管。主要“罪犯”血管处理结果满意，可继续处理其他病变；若不满意（PCI后即刻血栓形成、术后TIMI血流＜3级、手术时间＞3小时或造影剂总量＞400ml），则中止操作，l～2周后复查冠脉造影，并决定行再次PCI或外科手术。
    4） 一次 vs. 分次处理多支血管病变
    一次完成多支血管病变PCI的危险性较大，它会延长手术时间，增加放射线照射量，增加对比剂用量以及增加处于危险状态的缺血心肌。可先处理“罪犯病变”，其他血管病变留到后期处理。计划一次完成PCI，但第一支血管病变手术时间较长（＞3小时）、造影剂用量较多（＞400ml）或患者不能耐受时；严重心、肾功能不全、病变血管供血范围大的高危患者，宜分期作PCI。
    5） 冠脉多支病变的血运重建方式选择
    主要根据冠脉病变的解剖特征来制定血运重建策略，SYNTAX评分对于多支血管病变或左主干病变患者血运重建方式的选择有指导意义。三支病变SYNTAX积分≤22分，可实现功能性完全血运重建者，PCI是合理的；对SYNTAX积分>22分，不能达到完全血运重建的三支病变患者推荐CABG。对孤立性左主干或合并单支病变，左主干病变位于远端分叉处；或左主干合并二支或三支病变，SYNTAX积分≤32分者；均可考虑PCI；但对左主干合并二支或三支病变，SYNTAX评分≥33分者，推荐CABG。
    6） PCI vs. CABG vs. Hybrid杂交技术
    CABG长期效果好，需要再次血运重建率低，但创伤大，应用体外循环引起全身炎症反应，升主动脉操作易并发术后脑血管意外，以及应用血制品可能等，PCI具有创伤小，恢复快等优点，但支架再狭窄，再次血运重建率高，这促使人们寻找更合适的再血管化治疗方法，Hybrid杂交技术便应运而生。经典的Hybrid杂交技术是整合了小切口CABG和PCI的优点治疗冠脉多支病变，以达到微创和完全再血管化治疗的目的。
    随着医学影像学设备和介入治疗器械的发展与成熟，提出了“一站式Hybrid”手术概念，即CABG和PCI血运重建术在同一手术室内完成，两者治疗相隔时间短，但也有一定的局限性，如心内科和心外科医师观念不同，设备缺乏，需要较长的学习曲线，术前抗栓、抗凝导致出血增加以及后续治疗策略如何选择等，且其安全性及长期有效性有待大规模临床研究证实。
    总之，多支病变患者的PCI策略应个体化，根据患者病情及病变特点、介入医生技术水平、医院条件等因素综合考虑，制定个体化方案，使患者最大程度获益。