一药多用|抗抑郁药也可抗癌？罗列10种抗抑郁药的抑癌作用

抑郁症，仅次于癌症的人类第二大杀手。癌症与抑郁症这对难兄难弟却时常捆绑在一起，共病治疗也成为了医学关注的一大难题。据报道，抗抑郁药具有抗癌作用，而抗癌作用与各种信号通路和微环境的改变有关。肿瘤细胞的多药耐药性也可以通过抗抑郁药的治疗来规避，而传统的抗癌药有严重的不良反应。抗抑郁药对人体几乎没有负面影响，使其成为治疗癌症的可行选择。

一、10种抗抑郁药的抑癌作用

1. SSRIs

1.1 氟西汀

氟西汀是一种 SSRI，通过阻断 5-HT/5-羟色胺受体来抑制 5-HT/5-羟色胺的再摄取，从而缓解抑郁症。大脑中血清素浓度的升高可以改善抑郁症状。氟西汀的主要适应症包括抑郁症、强迫症（OCD），也可治疗神经性贪食症。

最近的研究表明氟西汀具有抗肿瘤作用。Fluoxetine 在体内对肝细胞癌 (HCC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞具有抗肿瘤作用。通过施用氟西汀抑制细胞转变，然后阻断随后向 CD31 细胞的转变，从而抑制增殖和肿瘤血管生成。

氟西汀和舍曲林给药已显示对 HCC 细胞产生抗增殖作用。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 与索拉非尼的组合对抑制 AKT/mTOR 通路具有协同作用。氟西汀还通过影响血清素 (5-HT) 水平来抑制肿瘤的生长。氟西汀可降低结肠癌的恶性程度。

氟西汀具有降低癌细胞多药耐药性的作用,可增强多柔比星、紫杉醇和长春碱的抗肿瘤作用。氟西汀通过调节生命周期发挥抗肿瘤作用。最近，发现氟西汀增强了 IFN-α 在膀胱癌细胞中的抗生长作用。

1.2 帕罗西汀

Paroxetine 是一种 SSRI，可抑制突触前膜对 5-羟色胺的再摄取并增强 5-羟色胺对中枢神经系统的作用，这有助于其治疗功能。帕罗西汀可用于治疗伴有焦虑的抑郁症和反应性抑郁症。帕罗西汀也可以治疗强迫症和恐慌症。

在最近的研究中，帕罗西汀也被证明可以通过不同的途径发挥抗肿瘤作用。Paroxetine 阻断自噬并诱导线粒体断裂，从而增强 ROS 的积累。钙还介导了帕罗西汀的抗肿瘤作用。帕罗西汀通过修复基因的表达和抑制功能，加剧了 AGS 细胞的 DNA 损伤。帕罗西汀还会引起核苷酸短缺。此外，帕罗西汀可通过损伤DNA诱导癌细胞凋亡。

1.3 舍曲林

舍曲林是一种 SSRI，有助于对抗抑郁症、创伤后应激障碍 (PTSD)、恐慌症、社交焦虑症和强迫症。舍曲林已被证明可产生抗肿瘤作用，并有助于跨越多药耐药屏障。舍曲林通过充当药物外排泵抑制剂来规避耐药性。舍曲林与氟西汀合用具有协同抗增殖作用.

1.4 西酞普兰

西酞普兰，一种SSRI，其适应症为内源性、非内源性抑郁症、焦虑症、惊恐发作、社交焦虑症和强迫症。ROS 介导的 NF-kappa B 激活和细胞色素 C 的释放参与了西酞普兰诱导的肝癌细胞凋亡。在结直肠肿瘤中，西酞普兰对肿瘤的转移和侵袭具有抑制作用。 艾司西酞普兰在非小细胞肺癌细胞中具有抗增殖和抗侵袭作用。艾司西酞普兰可能具有治疗胶质母细胞瘤的后备力量。此外，艾司西酞普兰草酸盐还可诱导神经胶质瘤细胞发生自噬和凋亡级联。

2. SNRIs

度洛西汀是一种 SNRI，通过抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取发挥抗抑郁作用。其临床应用包括治疗抑郁症，尤其是重度抑郁症和有效缓解躯体和神经性疼痛。度洛西汀也用于调节焦虑症。

度洛西汀已被证明具有抗癌作用。它对 MKN45 和 NIH3T3 癌细胞有细胞毒性作用，但由于其抗癌作用不如典型的抗癌药，因此不作为常用的化疗药物受到关注。研究表明度洛西汀通过调节免疫和炎症条件在胰腺癌细胞中表现出抗增殖作用。

3. 三环类抗抑郁药

3.1 阿米替林

阿米替林是一种三环类抗抑郁药，具有药理学改变和半衰期长的活性代谢物，并在不同程度上抑制 NA 和/或 5-HT 的再摄取。

Pula 等人最近发表的研究。表明 PLC 介导的 Ca 2+阿米替林诱导升高和 PKC 依赖性 Ca 2+进入，进一步导致肿瘤细胞死亡。Amitriptyline 下调细胞周期调节剂细胞周期蛋白 D2 的表达并上调 CDKI/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (p27, p21) 的表达，从而阻止肿瘤细胞的生命周期并表现出抗增殖作用。阿米替林抑制 HDAC的活性并调节肿瘤细胞蛋白表达和细胞凋亡。

3.2 丙咪嗪

丙咪嗪是一种三环类抗抑郁药，具有改善抑郁症和镇静作用，用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症和更年期抑郁症。然而，丙咪嗪对伴有精神分裂症的抑郁症疗效不佳。

丙咪嗪可以抑制癌细胞的转移和侵袭能力。丙咪嗪还抑制 AKT 和 NK-kappa B 相关的信号因子表达，从而进一步抑制 PC-3 前列腺癌细胞的活性。PI3K/AKT/mTOR 通路的负面影响增强了丙咪嗪诱导的胶质瘤肿瘤中的自噬性细胞死亡。抑制 EGFR/PKC-δ/NF-κB 通路也被纳入丙咪嗪介导的非小细胞肺癌抗肿瘤作用。丙咪嗪还可以通过阻滞细胞周期和抑制 DNA 修复来抑制乳腺癌的生长。丙咪嗪蓝通过活性氧的产生和线粒体脆弱性有效地对抗 FLT3/ITD+ 急性髓性白血病 (AML) 。

4. 四环类抗抑郁药

米氮平是一种四环类抗抑郁药，通过作为单胺受体拮抗剂发挥抗抑郁作用，可阻断抑制性受体并增加去甲肾上腺素和血清素的释放。米氮平可用于治疗焦虑和抑郁。

米氮平已显示可抑制肿瘤生长，这是通过激活免疫反应和恢复血清素浓度水平介导的。在 Fang 等人提出的研究中，米氮平治疗的小鼠表现为 IL-12 升高，其具有抑制肿瘤生长的作用。增强的 Lin-7 C 表达已被证明可有效对抗人类癌细胞转移。Mirtazapine 还会增加 TNF-alpha 的水平，而 TNF-alpha 在癌变中起重要作用。Mirtazapine 还通过 Ca 2+依赖性方式诱导骨肉瘤细胞 MG63 死亡。

5.MAOI

Phenelzine 是一种非选择性 MAOI，可抑制单胺氧化酶并因此增加神经元中单胺神经递质的水平。苯乙肼可用于治疗抑郁症和缓解心绞痛。Enzalutamide 是一种雄激素拮抗剂，可增加 MAO-A 的表达，从而导致 Enz 耐药性前列腺癌。抗抑郁药 MAO 抑制剂苯乙肼可以恢复恩杂鲁胺耐药性，增强肿瘤抗生长作用。

6.草药

圣约翰草 (SJW) 被称为金丝桃属植物，被认为是草本抗抑郁药。圣约翰草含有多种具有抗抑郁作用的成分，可以提高大脑中稳定情绪的神经递质水平。

圣约翰草的功能之一是它可以通过诱导细胞自噬和细胞凋亡发挥抗乳腺癌作用，被认为是一种新型的抗肿瘤治疗药物。SJWE 通过抑制炎症前过程显示出肿瘤预防潜力。研究还表明，金丝桃素插入 DNA 分子，进一步诱导白血病细胞的细胞毒性。低 ROS 产生诱导肿瘤细胞的抗增殖作用。此外，金丝桃可减轻肿瘤酸性微环境的发生，抑制增殖、血管生成和转移。

二、抗抑郁药在抗肿瘤作用中的协同作用

随着研究的深入，越来越多的研究证明，抗抑郁药与常规抗癌药的协同治疗对肿瘤细胞的治疗更为有效。

抗抑郁药可以增强顺铂的细胞毒性，并有助于使用顺铂的患者的预后。氟西汀和雷洛昔芬的组合增强了对乳腺癌的治疗效果。氟西汀也与紫杉醇一起使用，可增强紫杉醇对抗胃腺癌细胞增殖的作用。氟西汀、苯托品、氟奋乃静增强紫杉醇在 MCF-7 乳腺肿瘤细胞中的抗肿瘤作用。氟西汀联合替莫唑胺可进一步诱导胶质瘤细胞凋亡。氟西汀联合替莫唑胺是胶质母细胞瘤的一种可能治疗选择。抗抑郁药（舍曲林和硫利达嗪）与 5-氟尿嘧啶一起使用，在结肠癌细胞中显示出抗肿瘤协同作用。舍曲林和厄洛替尼联合用药诱导非小细胞肺癌细胞发生自噬。TRAIL 和度洛西汀的共同给药增强了 TRAIL 诱导的细胞凋亡，并通过 AMPK 相关途径跨越 TRAIL 耐药肺肿瘤细胞中的 TRAIL 耐药屏障。阿米替林可与TRAIL联用降低癌细胞对TRAIL的耐药性。 帕罗西汀与典型抗癌药物的联合治疗可促进人 AGS/胃癌细胞的凋亡。米氮平、普乐沙福和抗真菌药克霉唑联合应用可通过抑制CXCR4/CXCL12通路治疗恶性胶质母细胞瘤。经过充分的实验分析和临床试验，这些药物联合疗法可能用于癌症治疗。

此外，在一些临床试验中，抗抑郁药显示出对接受化疗的患者的逆转性精神病问题有效。帕罗西汀可有效用于治疗患有实体瘤并接受过化疗的患者的抑郁症。这个例子也从另一个角度说明了抗抑郁药在癌症治疗中的重要性。

虽然我们已经讨论过一些特定的抗抑郁药可以与典型的抗癌药联合使用，这对肿瘤治疗显示出协同作用。但有些抗抑郁药必须避免与一些抗肿瘤药同用。他莫昔芬是一种典型的抗肿瘤药物，可用于治疗乳腺癌。他莫昔芬需要被细胞色素 P450 2D6 / CYP2D6 代谢并显示临床活性。而一些抗抑郁药（例如，三环类抗抑郁药、度洛西汀、氟西汀）是 CYP2D6 的强抑制剂。因此，必须避免将这些抗抑郁药与他莫昔芬联合使用。抗抑郁药与典型的抗肿瘤药物联用需要在临床条件下得到充分的关注和充分的检验。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222013749#tbl0005

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