李茵茵教授：越过高山、跨过严冬，继续探寻EGFRm+NSCLC治疗领域的美好春天

随着我国工业化进程的深入，空气污染日益加重，加之我国烟草流行率全国最高，以及老龄化因素等影响，肺癌的发病率和死亡率越来越高。2022年国家癌症中心数据显示，每年肺癌新发约82.81万例，死亡约65.70万例，新发及死亡人数均居我国恶性肿瘤之首^[1]。原发性肺癌中，肺腺癌占比55%，我国的肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率为 40%~50%，因此EGFR基因突变为NSCLC中最常见的一种驱动基因突变类型，EGFRm+NSCLC是需要引起关注的重要群体^[2]。

近年来，靶向治疗改善了EGFRm+NSCLC患者的治疗现状，基于EGFR-TKI疗效优于既往传统的化疗方案，多项临床研究奠定了EGFR-TKI做为EGFRm+NSCLC一线标准治疗地位。随着多个国产原研EGFR-TKI陆续获批上市，为中国患者带来更多选择。目前，EGFRm+NSCLC已全面进入了“三代同堂”的精准治疗时代。然而，EGFR-TKI不可避免会出现耐药现象，耐药之后的治疗方案就成为了临床中必须探寻解决的常见问题。随着既往KEYNOTE-789（帕博利珠单抗联合培美曲塞）、Checkmate722（纳武利尤单抗联合含铂化疗）等免疫联合化疗临床研究的纷纷折戟，临床医生们逐渐将目光聚焦在如何能够延缓初始EGFR-TKIs耐药的发生上。EGFR-TKI联合治疗是目前延缓初始耐药的主要治疗方案之一。

EGFR-TKI联合抗血管药物（A+T）具有协同作用，可以增强抗肿瘤疗效。从机制上，EGFR和VEGFR信号通路密切相关，具有“cross-talk”效应，一方面，EGFR-TKI抑制内源性VEGF通路，从而减少肿瘤细胞诱导的血管生成；另一方面，VEGFR-TKI抑制肿瘤增殖，EGFR TKI和抗血管生成药物联合使用可以同时抑制肿瘤细胞EGFR和VEGFR信号通路，协同增效。一项由日本学者发起的多中心、随机开放标签的II期JO25567研究显示：A+T联合治疗组的PFS比靶向单药组增加6.6个月（贝伐珠单抗+厄洛替尼组16.4个月vs 厄洛替尼单药组9.8个月，HR=0.52）^[3]。之后在日本进一步开展的III期前瞻性临床试验NEJ026研究再次验证了JO25567研究的结论，A+T联合治疗组的PFS比靶向单药组增加3.6个月（贝伐珠单抗+厄洛替尼组16.9个月vs 厄洛替尼单药组13.3个月，HR=0.605）^[4]。针对中国患者的ARTEMIS-CTONG1509研究^[5]再次佐证了A+T方案在PFS上的优势，厄洛替尼+贝伐珠单抗vs 厄洛替尼的中位PFS为 17.9 个月 vs 11.2个月（HR=0.55）。在意大利开展的III期BEVERLY研究^[6]也得出了同样的研究结果，厄洛替尼联合贝伐珠单抗 vs厄洛替尼中位PFS分别为15.4 个月 vs 9.7个月（HR=0.66）。一项纳入了九项临床研究的荟萃分析^[7]，共纳入1821名患者，结果表明，EGFR-TKI联合抗血管生成药物一线治疗EGFRm+ NSCLC可以延缓TKI耐药的发生。目前，三代EGFR TKI在A+T联合治疗领域也在积极做探索。一项开放标签单臂前瞻性II期临床试验ALWAYS 研究^[8]探索了国产原研三代 EGFR-TKI 阿美替尼联合小分子抗血管生成药物安罗替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性，总体人群ORR突破96%，DCR达到100%，针对脑转移患者，颅内客观缓解率（iORR）为 76.4%，颅内疾病控制率（iDCR）为 100%，为三代EGFR-TKI联合抗血管生成为NSCLC一线治疗提供更多选择方案。基于以上多项研究，EGFR-TKI联合抗血管药物已获得2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南以及NCCN等国内外指南的一致推荐。

然而，部分A+T研究并未获得OS获益和PFS双获益。为了使A+T联合治疗给患者带来最大的生存获益，临床研究方向进一步聚焦在A+T的介入时机和潜在获益人群上。一项共纳入35例缓慢进展的晚期转移性肺腺癌患者的真实世界研究数据显示^[9]，使用EGFR-TKI至缓慢进展的患者，继续使用原EGFR-TKI联合贝伐珠单抗的治疗mPFS2为8个月，表明继续EGFR-TKI联合贝伐珠单抗是缓慢进展患者治疗的优化方案。CTONG-1803/ALTER-L001研究^[10]是一项盐酸安罗替尼联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs获得性耐药的局部晚期/晚期非小细胞肺癌的开放、单臂、多中心、探索性临床研究，共纳入120例一线接受 EGFR-TKIs 治疗后出现缓慢进展、局部进展、潜在疾病进展的患者，数据显示，总体人群在使用EGFR-TKI联合安罗替尼治疗后mPFS 9.2个月，其中一线使用一代/二代TKI人群，使用EGFR-TKI联合安罗替尼治疗mPFS 9.1个月，一线使用三代TKI人群， 使用EGFR-TKI联合安罗替尼治疗mPFS 10.4个月。一项纳入54例一线使用奥希替尼患者的真实世界研究^[11]，探索了奥希替尼联合抗血管生成药物的使用时机。结果表明，奥希替尼联合抗血管生成药物的恰当时机是当奥希替尼出现进展趋势时进行。关于抗血管生成药物何时是最佳的联合介入时机仍需要更多、更高级别的临床数据的支持。另外多项研究显示，Ex21 L858R、吸烟人群、TP53共突变、脑转移等患者从联合治疗中获益更多，可能是A+T的获益人群。CTONG1509研究亚组分析数据显示L858R亚组及脑转移亚组患者在联合治疗中获益更加明显^[12]，L858R亚组贝伐珠单抗联合厄洛替尼组相比于厄洛替尼单药治疗组显著延长了患者的mPFS ，为19.5m vs 9.7m（HR 0.50），且贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗脑转移患者的中位PFS达到17.9个月，而厄洛替尼单药治疗组中位PFS仅11.1个月，联合治疗降低脑转移患者52%疾病进展风险。RELAY研究亚组分析数据显示^[13]，吸烟患者（HR 0.49）使用雷莫庐单抗+厄洛替尼联合治疗比不吸烟患者（HR 0.90）有更明显获益。一项阿美替尼联合贝伐珠单抗一线治疗IV期EGFR敏感突变的非鳞非小细胞肺癌的研究显示有获益趋势^[14]，整体人群ORR 66.7%，DCR 83.3%，且TP53共突变、脑转移患者获益趋势更明显，ORR分别为88.9%和83.3%，DCR分别为100%和83.3%。

随着EGFRm+NSCLC全面进入精准治疗时代，新的治疗手段层出不穷，一线治疗方案的选择及后续耐药后的治疗方案如何进行“排兵布阵”是临床仍在不断探索的热点话题，好在已经有了多项临床研究数据作为指引。针对EGFRm+NSCLC患者，一线靶向治疗耐药后，免疫联合方案探索众多，但临床获益有限，且安全性难以保障。多项研究表明，EGFR-TKIs联合抗血管药物可延缓EGFR-TKIs耐药，最大化延长靶向治疗时间。且对于一线靶向治疗缓慢进展或有进展趋势人群，可以选择继续原EGFR-TKIs治疗再联合抗血管药物来进行治疗模式的优化。值得关注的是，A+T治疗对于脑转移、Ex21 L858R、吸烟人群、TP53共突变等患者有着更显著的获益趋势，是未来可优先考虑A+T优化治疗的人群。当然，临床中还需要根据患者个体差异和获益情况进行个体化治疗和及时的观察调整，为患者争取更长的生存获益。

参考文献

[1] Kang, J, Zhang, C, Zhong, W-Z. Neoadjuvant immunotherapy for non–small cell lung cancer: State of the art. Cancer Commun. 2021; 41: 287– 302. https://doi.org/10.1002/cac2.12153

[2]  CSCO, 非小细胞肺癌诊疗指南, 2020.

[3] N Yamamoto,et al. Lung Cancer. 2021 Jan;151:20-24.

[4] Yosuke Kawashima,et al. Lancet Respir Med. 2022 Jan;10(1):72-82.

[5] Zhou Q, et al.Cancer Cell. 2021 Sep 13;39(9):1279-1291

[6] Piccirillo MC, et al. Journal of Thoracic Oncology, `2022 Sep;17(9):1086-1097

[7] Hu, D., et al. BMC Pulm Med 23, 207 (2023). https://doi.org/10.1186/s12890-023-02472-x

[8] WS02.12 Aumolertinib Plus Anlotinib as 1st-Line Treatment for EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Trial (ALWAYS)，2023WCLC

[9] Jianlin L, et al. Ann Transl Med 2022 Dec;10(24).

[10] YiLong Wu, et al. 2023 ELCC 22P

[11] Yuankai Shi ，Thorac Cancer. 2022 Sep;13(18):2641-2649. doi: 10.1111/1759-7714.14603.

[12] Cancer Cell. 2021 Sep 13;39(9):1279-1291.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.005. Epub 2021 Aug 12.

[13] Maria Carmela Piccirillo, et al. ESMO 2021, 1207O.

[14] D.S. Zhong, et al. 2022 WCLC. EP08.02-169