什么！？化疗居然也能激活免疫系统？
2016-09-13 @ 菠萝因子 @ 菠萝因子
“化疗就是毒药！”“化疗是西医谋财手段！”“化疗死得更快！”这样的文字网上随处可见。由于癌症治疗的复杂性，没有任何疗法能保证100%有效，所以我一向支持“患者（和家属）自己决定治疗方式，然后自己承担选择的后果。”但有个大前提：大家的选择建立在充分，准确，透明的信息上。如果充分了解化疗后，权衡利弊，选择其他疗法，我觉得应该被尊重。但如果连化疗怎么起作用都不知道，甚至连化疗和放疗有啥区
“化疗就是毒药！”“化疗是西医谋财手段！”“化疗死得更快！”这样的文字网上随处可见。
由于癌症治疗的复杂性，没有任何疗法能保证100%有效，所以我一向支持“患者（和家属）自己决定治疗方式，然后自己承担选择的后果。”
但有个大前提：大家的选择建立在充分，准确，透明的信息上。
如果充分了解化疗后，权衡利弊，选择其他疗法，我觉得应该被尊重。但如果连化疗怎么起作用都不知道，甚至连化疗和放疗有啥区别都没搞清楚，仅凭网络流言，就弃之而选择“民间偏方”，我觉得非常不值。
化疗真的一无是处么？
显然不是。我身边被化疗治愈的朋友不计其数。
但要说化疗能激活免疫系统，恐怕很多人会说：“菠萝，这有点太扯了吧？”
因为总所周知，化疗之所以被人诟病，其中最大一个原因就是对免疫系统的破坏。下面一副漫画非常形象地展现了大家对化疗这个副作用的恐惧。
左边“化疗”这个大汉，对病人叫嚣：“快交出你的免疫系统！”
确实，化疗药物常见副作用之一，就是“骨髓抑制”：由于骨髓里造血干细胞功能被破坏，而导致免疫白细胞，红细胞，血小板等急剧下降。
化疗会损伤免疫系统。这点，谁也不能反驳。
但事情没有那么简单。化疗，如果使用恰当，也能帮助免疫系统攻击癌症。
已知的主要有两个途径。
第一：化疗能引起“免疫性细胞死亡”（Immunogenic Cell Death）。
第二：化疗可能消除癌细胞对免疫系统的抑制。
方式一：引起“免疫性细胞死亡”
先谈谈“免疫性细胞死亡”。
杀死癌细胞是治疗的目的。但大家不知道的是，怎么杀死也很重要。
癌细胞有很多死法，从专业角度来说，目前已知的至少有十几种。而细胞死法不同，结果迥异。
有一些时候，细胞就像被暗杀，干干净净，悄无声息。
另一些时候，细胞死亡过程中会传出信号，刺激周围更多细胞的生长，用来补偿损失！这就像头领被炸死，消息传来，激起了更多反抗者的情绪，愈发难以控制。
还有些时候，细胞死亡能激活免疫系统，让它们识别死亡细胞特征，然后去搜索并消灭类似的细胞。这就是“免疫性细胞死亡”。
这相当于恐怖分子被杀死后，还被送到警察局展览。大家一看，哦，原来长成这样的就是坏蛋，于是警察拿着照片，倾巢出动。
有些化疗药物就能引起“免疫性细胞死亡”。杀死大量癌细胞的同时，还顺便“教育”了免疫细胞，让它们帮助去扫荡残余的癌细胞。免疫系统最擅长的，就是“补刀”。
一个经典试验可以证明“免疫性细胞死亡”的存在。
两组一模一样的老鼠，对照组什么都不干，试验组被注射被化疗杀死的癌细胞。因为是死细胞，这时没有任何反应。但如果过一段时间再给两组老鼠都注射活的同样癌细胞，那对照组会长出肿瘤，而接种过化疗后癌细胞碎片的老鼠，则没有肿瘤，老鼠被免疫保护了！
也就是说，这类化疗杀死癌细胞的同时，还相当于给患者接种了“癌症疫苗”。
不同化疗药物引起“免疫性细胞死亡”的能力差异巨大。有些药物虽然杀死癌细胞能力很强，但只会“暗杀”，不会激活免疫系统。
有意思的是，几种应用最广的化疗药物，包括多柔比星，米托蒽醌，奥沙利铂，环磷酰胺，硼替佐米正好都能诱导“免疫性细胞死亡”。哦，对了，放疗也能诱导“免疫性细胞死亡”。
这是巧合？还是其实这是它们产生临床疗效的关键？
方式二：消除癌细胞对免疫系统的抑制
化疗帮助免疫系统的第二个方式，是攻击癌细胞逃避免疫系统的种种手段。
癌细胞要在体内生长，必须逃离免疫系统的监视，主要有俩办法，一个是“装好人”，让免疫系统认不出来，另一个是“请保镖”，让免疫系统认识了也无法攻击。
化疗对这两者都有作用。
它可能打破癌细胞的伪装，暴露癌细胞的特征，帮助免疫细胞识别。
它也可以灭了癌细胞周围的“保镖”，让已经整装待发的免疫细胞发动攻击。
这叫化疗的“免疫修饰功能”。里面的机理太复杂了，而且还在研究中，就不展开讲了，有兴趣，可以看看参考文献2和3。
因此，化疗并不是破坏免疫系统那么简单，而是一把双刃剑。一方面，它严重抑制免疫细胞，但另一方面，也能帮助免疫系统攻击肿瘤。
随着免疫疗法的兴起，大家越来越重视化疗对免疫系统的正向作用。
一些动物实验和临床数据表明，先化疗，再用免疫疗法（比如PD1抑制剂），效果可能比直接用免疫疗法更好。其原因可能是提前化疗能一定程度上激活免疫系统，在这个基础上，停止化疗，等待免疫系统一定程度恢复后，再使用免疫疗法，则能更好地发挥免疫系统的力量。
这个现象叫化疗的“启动效应”(priming effect)。
先化疗，再免疫疗法
先免疫疗法，再化疗
化疗和免疫疗法交错使用
之所以这样比较，是因为同样的事情，不同的顺序，结果可能非常不同。
小时候爱吃饭，又高又壮；长大了不爱吃饭，衣架身材。
小时候不爱吃饭，又小又瘦；长大了爱吃饭，木桶身材。
同样的事儿，顺序不同，一个养出武松，一个养出武大郎。
如果化疗是双刃剑，那有没有办法保持化疗对免疫系统的激活作用，同时尽量减少副作用呢？
低剂量化疗是一个可能。
传统化疗目的是尽量杀死更多癌细胞，使用剂量高，毒副作用大。但如果使用化疗的主要目的是“启动免疫系统“，作为辅助疗法，就无需这么高的剂量，副作用也会大大减少。
如果能找到合适的化疗低剂量，足以造成“启动效应“，激活免疫系统，但又不大量杀死免疫细胞，那将是功德无量。
这方面的动物研究和临床试验也已经广泛开展，值得关注。
大家以后不应该简单地追问：“化疗有没有效？”
这是个错误的问题，它就像在问“春晚有没有价值？”
简单回答“有”，或者“没有”，都毫无意义。
正确的问题是：
“我们怎么才能扬长避短，把化疗用得更好？”
参考文献：
1：Combinatorial strategies for the induction of immunogenic cell death. FrontImmunol. 2015 Apr 24；6：187.
2：Immunological aspects of cancer chemotherapy. Nature Reviews Immunology， 2008，8， 59-73
3：The Interplay of Immunotherapy and Chemotherapy： Harnessing Potential Synergies.Cancer Immunol Res May 2015 3； 436
4：Compensatoryproliferation induced by cell death in the Drosophila wing disc requiresactivity of the apical cell death caspase Dronc in a nonapoptotic role. CurrBiol. 2004 Jul 27；14(14)：1262-6.
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