40多位专家历时2年编写的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》精华都在这里
2019-05-30 宋雷 等 健康报医生频道
3月底《中华心血管病杂志》正式发布了《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》，这不仅对于我国300余种单基因遗传心血管病涉及的4000多万患者是重大利好，更让基因检测、遗传阻断、遗传咨询等精准医学概念真正走进心血管疾病临床诊治。《指南》发布同日，新华社配发专电“中国制定单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南”，48小时浏览量即突破百万。那么，这份由40多位专家历时2年编写的指南都写了什么？有什么价值呢？
3月底《中华心血管病杂志》正式发布了《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》，这不仅对于我国300余种单基因遗传心血管病涉及的4000多万患者是重大利好，更让基因检测、遗传阻断、遗传咨询等精准医学概念真正走进心血管疾病临床诊治。《指南》发布同日，新华社配发专电“中国制定单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南”，48小时浏览量即突破百万。那么，这份由40多位专家历时2年编写的指南都写了什么？有什么价值呢？本期，我们请几位专家共同进行解读。
小提示：本文将提供以下七种疾病的指南建议：
1.心肌病
2.单基因遗传性高血压
3.遗传性主动脉疾病
4.心脏离子通道病
5.肺动脉高压
6.遗传性易栓症
7.家族高胆固醇血症
为什么会有这份指南？
精准心血管医疗应有更多人主动参与
基因组序列完成之后，产生了基因组医学，给过去一些不治之症带来了希望，医务工作者有责任把这些希望带给需要的人们。
基因组医学是构成精准医疗大厦的基石，心血管精准医疗不是蹭热度，它在3个方面可有所作为：1.单基因心血管病多达300余种，中国约有4000多万人受累，其中2/3已经找到致病基因，可以进行精准预测、精准诊断、精准预防、精准治疗，甚至进行生育选择。如家族性高胆固醇血症、单基因高血压、与猝死有关的心肌病、心脏离子通道病、急性主动脉综合征、原发性肺动脉高压等。2.药物基因组指导的用药，提高疗效，减少副作用。3.多基因疾病的遗传风险评估。
在心血管学科的发展前沿，过去20年是介入心脏病与电生理学领跑，贡献巨大；今后20年，精准心血管医疗将会参与引领心血管医学的发展。它不但为患者提供了更多的选择，也是医务工作者和医疗机构是保持竞争优势的一种选择。
美国国立卫生研究院（NIH）发起的心血管相关的精准医学项目-“所有美国人（All of US）”项目，计划在2020年前入选100万美国人，收集样本与基因组数据，向糖尿病、癌症与老年痴呆宣战。美国心脏学会（AHA）建立了精准心血管医学研究所，发起“我的研究遗产”项目，将收集25万人的数据, 寻找治疗与减少心脏病与脑中风的策略。2016年，美国医疗信息与管理系统学会的调查数据显示，精准医学正在步入健康事业舞台的中央，美国医院心脏科专业20%以上的业务使用精准医疗。FDA近年批准的新药中20%与精准医疗相关。
因此，我国学者对精准医疗应该更加积极主动，而不能熟视无睹甚至麻木不仁。（文/中国医学科学院阜外医院 惠汝太）
一部指南迎接一个时代
与高血压、冠心病等疾病不同，单基因遗传性心血管疾病的主要致病原因是有明确的基因变异。该类疾病种类多，并呈家族聚集性，因我国人口基数大，故此类疾病患者总数庞大。又因该类疾病发病早，很多与猝死、早发心衰、早发冠心病、难治性高血压等有关，给患者、家族和社会带来巨大影响。
近30年的研究发现，基因检测有助于这类疾病的早期诊断和鉴别诊断、危险评估、遗传筛查和治疗策略制定，并可以通过选择性生育彻底阻止疾病在家族中的代间传递。然而目前临床医生对该类疾病普遍认识不足，对基因检测的作用以及适用范围缺乏了解。
这部指南，是我国第一部由心血管、遗传学、生殖医学等跨学科专家共同撰写的指南，它将临床常见单基因遗传性心血管疾病进行了统一论述。第一次从“指南”的证据水平高度提出了针对单基因遗传性心血管疾病的规范化诊断建议；第一次把“基因检测”提升到“基因诊断”这一临床概念；第一次在临床指南中提出“基因诊断、遗传阻断、遗传咨询”等全新的精准医学概念，是推动心血管疾病诊疗向精准化、个体化方向发展的踏实的一步。
当然，基因诊断技术也面临诸如经济花费和数据解读等问题。而且，随着心血管疾病遗传学、精准医学研究日新月异，现有的证据也可能被质疑或修改。因此，指南的应用、完善和发展有待大家的共同努力。毋庸置疑，这部指南的发表，代表了一个心血管疾病精准诊疗新时代的到来。（文/中国医学科学院阜外医院 王继征 宋雷）
涉及哪些心血管病？
1.心肌病：
心脏病老大难的曙光
心肌病是一类以心肌本身受累为主要特征的疾病。心肌是心脏发挥泵血功能的基础组织，几乎所有的心脏病都可以出现心肌受累，因此心肌病是心脏病领域的核心疾病，是导致心力衰竭、严重心律失常和心脏性猝死的最重要原因之一。
该类疾病病情复杂，诊断难、治疗难，一直是心脏病领域的老大难，并且部分心肌病呈现家族性聚集发病，即疾病在家族内遗传，成为患者和家族的梦魇。
传统的心电图、超声心动图、心脏磁共振检查等是心肌病诊断的主要手段。但是这些诊断非常滞后，只有当疾病发展到一定程度后才能识别和判断，而此时多属于心肌病的中晚期，有可能延误了患者早期干预的机会，有的患者甚至是以猝死为首发表现，也就是说没有了任何干预的机会。因此临床上一直盼望出现早期诊断、早期干预的有效手段。
如今，人们发现部分肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病和代谢性心肌病属于遗传性疾病，已经找到这部分心肌病的数十个明确致病基因。因此，利用高通量测序技术筛查结合一代测序技术验证的方法，能够从遗传水平判断疾病。
遗传信息与生俱来，遗传水平的基因诊断具有理论优势，在遗传心肌病领域基因诊断逐步成为这类疾病最早期诊断的重要手段。未来也有可能实现对于疾病的风险预测,无疑给这部分老大难疾病的有效诊治带来了曙光。（文/中国医学科学院阜外医院 邹玉宝）
2.单基因遗传性高血压：
早发现能改善预后
单基因遗传性高血压是指单一基因突变导致的高血压，符合孟德尔遗传规律，为常染色体显性或隐性遗传，多早年发病，预后较差。如能早期发现、早期诊治、早期干预，可明显改善预后。
单基因突变引起血压升高，多由于单个基因突变造成远端肾单位水电解质转运异常，以及盐皮质激素合成或功能发生改变。如以Na-Cl转运异常突变为表型的Liddle综合征及Gordon综合征，以调节肾上腺固醇类代谢酶缺陷为表型的先天性肾上腺皮质增生症（CAH）及表观盐皮质激素增多症（AME），以肾上腺醛固酮过度分泌为表型的糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）。
因此，几乎所有单基因突变导致的高血压都表现为容量增加，低肾素活性及电解质紊乱。研究单基因遗传性高血压的病理分子机制，有助于拓宽对血压调节机制的深入认识，为发展防治高血压的新靶点奠定基础。
自从2001年我国在国际上报道首例来自中国经基因诊断的Liddle综合征家系以来，已有几十例Liddle综合征患者（散发或家系）陆续报道，充分显示继发性高血压的检出率在科学新技术的支持下大大增加。因此，在特定人群中有意识地筛查、识别、诊断单基因遗传性高血压非常必要，基因诊断的时代已经到来。（文/上海交通大学医学院附属瑞金医院 高平进）
3.遗传性主动脉疾病：
可获得个性化诊疗建议
遗传性主动脉疾病以主动脉扩张、主动脉瘤/夹层为特征，可发生于马凡综合征以及类似表型的其他综合征性疾病，也可见于非综合征家族性胸主动脉瘤/夹层。疾病发生和发展过程隐匿，临床表型异质性大，一旦主动脉瘤／夹层发生破裂，患者死亡率大于90%。
因此，该疾病像存在于患者体内的不定时炸弹。基因检测可在患者症状表现之前，对疾病进行早期预测和诊断以及鉴别高危患者，具有传统临床检查无可比拟的优势。
新指南总结了国内外的经验、最新遗传学研究和临床研究进展，针对、马凡综合征、Loeys-Dietz综合征等多种遗传性主动脉疾病，提出建议检测的致病基因集合。
随后，依据检测结果，指南也给出了一些临床建议。1.对表型相似疾病的鉴别诊断，如马凡类似表型综合征患者检出TGFBR2基因突变，可诊断Loeys-Dietz综合征；2.暂无临床症状先证者的早期疾病监测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）影像学检查，以发现和监控早期疾病；3.个性化手术方案的选择，如ACTA2基因突变的家族性胸主动脉瘤/夹层患者，胸主动脉最大内径达到4.5cm，即可考虑手术；4.其他相关疾病的风险性预测，如COL3A1基因突变的Ehl er s-Danl os综合征女性患者妊娠期发生子宫破裂的风险较高，应予以重视；5.一级和二级亲属筛查方案。（文/首都医科大学附属北京安贞医院 杜杰）
4.心脏离子通道病：
筛出隐匿的高危患者
心脏离子通道病主要包括长 QT综合征（LQTS）、Brugada综合征（BrS） 、遗传性病态窦房结综合征（SSS）等。这类疾病的患者通常看起来都挺健康，因为他们的心脏结构一般都正常，但心电图却有问题。一旦发病，患者易出现危及生命的心律失常、晕厥，甚至直接发生心源性猝死（SCD），造成难以挽回的损失。
心脏离子通道病属于单基因遗传性心血管疾病，呈现高度家族遗传性，往往一个家庭中有两名以上患者。患者在各年龄段均可发病，有的还可在婴幼儿或青少年发病，因此患者亲属需予以重视。至今已发现了上述各疾病的很多致病基因和基因突变，基因检测辅助诊断该类疾病已经开始逐步应用于临床，这对于这类患者（尤其是LQTS）的临床分型、诊断、治疗、预后和家庭成员的健康管理均具有重要意义。（文/南昌大学第二附属医院 徐臻 洪葵）
5.肺动脉高压：
让鉴别诊断更清晰明确
目前认为，大约25%~30%被诊断为特发性肺动脉高压（IPAH）的患者应被归为遗传性肺动脉高压（HPAH）。
新指南提出了目前可行的基因检测和遗传咨询方法，以及基因诊断对肺动脉高压患者临床管理的影响。对于IPAH和HPAH，推荐进行基因检测。最常见的为BMPR2基因突变，该基因突变患者的临床表型更恶劣、预后更差，多呈显性遗传。其他基因还包括BMPR1B、CAV1等。对于肺部高分辨CT检查疑诊肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病的患者，建议进行基因检测，如检测到EIF2AK4基因纯合突变，可以基本考虑为PVOD/PCH。
目前，国际上正在进行几项大规模的遗传学/基因组学研究，以调查导致该病的潜在遗传变异。结合深度临床表型和多种“组学”分析，对肺动脉高压重新进行分子分型，将有助于发现肺动脉高压背后潜在的遗传因素，从而确定新的治疗靶点，制定有效的预防策略，进行预后预测，并进一步改善患者的临床预后。（文/中日医院呼吸中心 舒适 翟振国）
6.遗传性易栓症：
提前预警规避致死风险
易栓症是指具有血栓形成倾向的一组疾病，临床以静脉血栓栓塞症（VTE）为主要表现，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。遗传性易栓症具有明显的家族聚集倾向，不同种族之间的易栓症遗传背景可能存在差异。目前认为，中国人群以抗凝血酶基因SERPINC1、蛋白C基因PROC和蛋白S基因PROS1的罕见变异为主，欧美人群中因子V Leiden突变以及凝血酶原基因突变G20210A更为常见。对于家族性VTE、年轻发病VTE、复发VTE、罕见部位VTE、复发性不良妊娠、爆发性紫癜的新生儿，提示可能存在遗传性易栓症，推荐进行易栓症筛查，包括但不限于血浆中蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ活性检测及基因检测。
对于无症状致病突变携带者，在面临获得性危险因素暴露（如手术、创伤、骨折等）时，应该具有很强的预防意识，必要时给予机械预防甚至药物预防，一旦出现可疑的临床症状，及早进行评估干预，有助于预防致死性事件的发生。（文/中日医院呼吸中心 舒适 翟振国）
7.家族高胆固醇血症：
给患者更积极的降脂治疗
家族性高胆固醇血症（FH）是一种严重的常染色体显性遗传的血脂异常，根据血脂水平和临床表型可分为杂合子（HeFH）和纯合子（HoFH）两种类型，发病率分别约为1/200~1/250和1/16万~1/30万。
据估算，我国约有近千万例潜在FH患者。FH呈家族聚集性发病，主要临床特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高、早发冠心病、皮肤/腱黄色瘤等。该病目前尚无统一的临床诊断标准。
近期，阜外医院建立了一种针对中国人群的简化标准。基因诊断是FH诊断的金标准，但因条件有限目前较难普及。FH的治疗目标是降低LDL-C以预防CAD。若难以降至目标值，建议至少将LDL-C降低50%。他汀是治疗FH的基石。FH患者确诊后，应即接受高剂量他汀治疗。对他汀类治疗效果不佳或不能耐受的患者，可联合使用其他降脂药物。（文/中国医学科学院阜外医院 曹晔萱 李建军）
如何利用遗传技术阻断疾病传递？
阻断疾病在家族中传递
单基因心血管疾病多为常染色体显性遗传，新生子女50%患病概率，多呈现家族性聚集发病。产前或胚胎植入前遗传学诊断技术可以帮助携带致病基因的家庭避免患儿出生，从而阻断疾病在家族中的传递。
传统产前诊断是在妊娠早期或中期，获得胎儿样本进行遗传分析。这种方法适用范围广，但一旦胎儿确诊患病，就要终止妊娠，给孕妇及家庭都带来很大痛苦及精神负担。
植入前遗传学诊断（即PGD技术）是通过辅助生殖技术对体外培养的胚胎进行活检取材和遗传分析，在胚胎植入子宫前挑选出不患病的胚胎进行移植，既避免了患儿出生，也避免常规产前诊断可能出现的终止妊娠或流产带来的痛苦。目前，PGD技术不仅可以针对有先证者、已知的致病突变位点单基因疾病进行诊断，对于夫妻为新发突变、无先证者的病例同样可以进行诊断。
对于患有或携带单基因心血管疾病致病基因的育龄期夫妇，如果有生育健康后代的需求，应先在心血管专科就诊，对疾病进行临床诊断，采集家系成员血液样本，获得基因组DNA，对可能的致病基因进行分析，明确致病突变，向心血管专科医生进行遗传咨询。对于女性患者，还需判断患有该心血管疾病是否适合妊娠；如果为男方患病或女方患病但可以妊娠，则夫妻双方到生殖医学专科进行生育力评估，医生会根据患者的具体情况，包括夫妻双方年龄、身体健康状况等，提出产前诊断或胚胎PGD的建议。患者知情同意后选择合适的治疗方式。（文/北京大学第三医院 闫丽盈 乔杰）
基因诊断中待规范的细节
近年来，随着技术的发展，临床常规进行单基因遗传性心血管疾病的快速基因筛查和诊断已经很容易实现。但有一些细节需要进行规范化。
1.检测样本的采集：大部分单基因心血管遗传病是生殖细胞突变导致的，因此采集血液样本进行检测即可。对可能存在体细胞突变的特殊疾病，如：原发性醛固酮增多症及嗜铬细胞瘤，或可疑嵌合体的病人，应结合对比外周血及特殊病变组织（新鲜或石蜡包埋）的检测结果进行判断。为最大程度收集家族成员的基因型，全面分析筛选致病突变，对于临床表型明确的已故亲属，可采用遗留组织（如：发根、尸检组织）进行检测。
2.病史采集：基因检测不能脱离临床表型独立进行，详细的临床病史采集应该优先进行，包括但不限于：全面可靠的实验室检查结果、完整的体格检查资料和完善的家族史（至少三代以上）资料。最好能在基因检测前有初步的临床诊断结果或者拟诊方向，这样才能有针对性地选择正确的基因筛查方法。
3. 基因检测方法选择：基因检测的方法选择应该结合具体的疾病类型有针对性地选择，而不应千篇一律。对于以点突变（SNV）致病的疾病（离子通道病、主动脉疾病等），应优先选择目标区域高通量靶向测序，并进行验证以排除假阳性；对于以拷贝数变异（CNV）致病为主的疾病（如：杜氏肌营养不良导致的扩张型心肌病），应优先选择MLPA或高密度拷贝数芯片进行检测；对于融合基因致病的疾病（如：家族性醛固酮增多症1型）应选用长片段PCR或探针法进行检测。
4. 数据及报告解读：合格的基因检测报告，内容会十分丰富，应该由受过专业训练的遗传咨询师，基于规范的致病性评判标准，结合临床病史进行专业全面地解读。当检测到临床意义未明的变异时，专业的遗传咨询师可以结合报告内容和家族史，提出使检测结果更明朗的进一步检查建议。（文/华中科技大学附属同济医院 李宗哲 汪道文）
遗传咨询给患者明确的指导
遗传性心血管病可在家族成员或其后代中再现，给患者和家庭带来巨大的经济和精神负担。但普通大众对遗传病的知晓率低，有的患者不去进行相关的遗传检测和采取必要的防范措施，从而导致悲剧的一再发生。有的患者手中拿着基因检测报告，不知所云，忧心忡忡；也有的并非遗传性心血管病患者，却盲目地去进行一些不必要的遗传检测。
在众多的心血管病人中，哪些存在遗传高危因素并需要进行遗传检测？需要选择哪一类的遗传检测方法？遗传检测结果出来之后怎么解读？经确诊后应采取什么样的治疗或预防措施？其预后如何？家族中的其他成员是否也会患病？是否会遗传给下一代？怎样避免悲剧的再次发生……所有环节都应有专业人员的评估与解读，每一步都应有专业的医学建议，这就是我们通常所说的“遗传咨询”。
遗传咨询是指遗传咨询师或专业人士运用医学遗传学的基本理论，与患者及其亲属或者临床医生讨论遗传病的病因、遗传方式、诊断、治疗和预后等问题，并给予防治、生育等方面的医学指导，以供询问者参考。遗传咨询是基因诊断中不可或缺的重要环节，是预防遗传病和优生优育的重要措施之一。
遗传检测和遗传咨询协同发展才能实现真正意义上的精准医学，所有可能的遗传性心血管病患者都建议接受专业人员的遗传咨询。（文/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 傅立军 上海交通大学Bio-X研究所 秦胜营 贺林）
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