典型病例分享 | 伴严重并发症的复发性晚期dMMR直肠癌的双免疫治疗经验分享

导读

本例为一例直肠癌综合治疗后复发侵犯膀胱、输尿管、盆壁的患者，根据分子检测考虑为MSI-H。2015年ASCO首次报道的KEYNOTE-016的研究结果后开启了dMMR/MSI-H转移性结直肠癌免疫治疗的序幕。该患者在接受两程抗PD-1单抗后出现肛门疼痛加重、输尿管梗阻、盆腔感染、肾衰、心衰并进行性昏迷等表现，予积极对症支持治疗后好转，复查影像考虑肿瘤进展。经MDT团队讨论后，考虑患者抗PD-1单抗耐药，但患者体力状态极差，考虑难以耐受二线化疗+靶向治疗。CheckMate-142研究显示 抗PD-1 单抗联合 CTLA-4单抗的双免疫疗法可能具有协同效应，可以进一步促进T细胞的抗肿瘤活性，提高疗效。因此，团队在给予该患者充分的支持治疗下，采用抗PD-1单抗联合 CTLA-4 单抗双免疫治疗，有效的控制了肿瘤，并获得了肿瘤持续PR。高质量的肿瘤治疗与有效的支持治疗是体力状态差或治疗耐受差患者治疗中不可缺少的重要环节。

患者在后续双免治疗期间出现回肠造口高排，>5000ml/日，伴肌酐进行性升高（最高600 umol/L），考虑免疫治疗相关性肠炎 3级。免疫性肠炎通常发生在结肠，小肠相对少见或不容易诊断，特别是有手术史的患者，内镜难以进入小肠并取病理活检确诊；该患者因肠管扭曲肠镜经造口不能进入小肠内进一步观察，予排除其他可能导致造口高排的病因后采用诊断性治疗，糖皮质激素使用后症状可获得一定缓解而确诊。

免疫性肠炎在PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗中发生率低，多表现为1-2级轻症。但在CTLA-4抑制剂单药或联合治疗时，结肠炎的发生率明显提升，且3-4级占到了10%以上。轻度免疫检查点抑制剂相关结肠炎患者的症状可通过对症治疗缓解，症状严重者需要静脉应用甲基泼尼松龙。对于糖皮质激素反应不佳的患者，可以给予肿瘤坏死因子-α拮抗剂英夫利昔单抗治疗，减少长期使用糖皮质激素的风险，短期使用不会影响ICIs的临床获益。Vedolizumab（维得利珠单抗）是一类作用于α4β7整合素的单克隆抗体，可特异性作用于胃肠道，相对于英夫利昔单抗的全身不良反应更少，Hsieh报道了一例应用Vedolizumab治疗难治性免疫检查点抑制剂相关结肠炎的病例，患者在用药6周后临床症状缓解，实现内镜下粘膜愈合。另一项研究纳入了28名难治性免疫检查点抑制剂相关结肠炎患者，其中有9名（32%）对糖皮质激素或英夫利昔单抗治疗无反应，84%通过使用Vedolizumab获得了持续临床缓解，同时有54%的患者达到了内镜下缓解。

本例术后和免疫治疗后高排，曾怀疑短肠综合征，仔细鉴别诊断后确认免疫相关性难治性肠炎，参考免疫性结肠炎治疗方案，通过甲泼尼龙+维得丽珠单抗治疗后免疫性小肠炎的症状明显改善并缓解。经验分享：肠造口后患者在免疫治疗过程中多种原因可导致腹泻，如短肠综合征、肠道菌群失调和免疫相关肠炎等，需要仔细鉴别诊断，及时对因治疗。