Science子刊：封面！四川大学赵旭东等团队发现抗衰老CAR-T细胞可在大型动物体内追捕并消除衰老细胞

尽管衰老在肿瘤抑制、伤口愈合以及可能的胚胎发育中发挥着有益的作用，但衰老细胞在组织中的异常积累会导致与年龄相关的慢性疾病和退行性疾病。为了解决这个问题，已经开发了senolytics，主要使用针对衰老细胞的化学药物。这些senolytics已被证明可以使衰老的组织恢复活力并延长小鼠的寿命。然而，由于衰老细胞的异质性，仍有必要开发更多的senolytics。细胞衰老以稳定的细胞周期停滞为特征，在衰老和年龄相关病理中发挥着重要作用。消除衰老细胞使衰老组织恢复活力，并改善与年龄相关的疾病。

2023年8月16日，四川大学赵旭东及明尼苏达大学邓义斌共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表了题为“NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates”的研究论文，该研究揭示NKG2D-CAR T细胞消除衰老小鼠和非人灵长类动物的衰老细胞。该研究发现，在体外衰老细胞中，无论诱导细胞衰老的刺激如何，以及在体内衰老小鼠和非人灵长类动物的各种组织中，自然杀伤细胞2族成员D配体（NKG2DL）都会上调。

该研究开发并证明了靶向人NKG2DL的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在体外选择性且有效地减少由致癌应激、复制应激、DNA损伤或P16^INK4a过表达诱导的衰老的人类细胞。用小鼠NKG2D-CAR T细胞靶向衰老细胞减轻了多种衰老相关的病理，并改善了辐照和衰老小鼠的身体表现。携带人NKG2D CAR的自体T细胞有效地删除了老年非人类灵长类动物中自然存在的衰老细胞，没有任何观察到的不良反应。总之，研究结果表明，NKG2D-CAR T细胞可以作为衰老和衰老引起的年龄相关疾病的有效和选择性的促衰老剂。

特异性靶向细胞表面抗原的免疫疗法在治疗逃避内源性免疫监测的疾病（如癌症）方面显示出有希望的结果。使用这种方法，一种潜在的破坏衰老细胞的免疫治疗策略是通过疫苗接种。例如，一种靶向糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）的疫苗已被证明可以清除动脉粥样硬化小鼠的衰老血管内皮细胞和白细胞。一种针对CD153的疫苗也被发现可以耗尽高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的衰老T细胞。最近的一项研究使用senolytic嵌合抗原受体（CAR）T细胞靶向表达尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的衰老细胞。uPAR-CAR T细胞治疗通过选择性消除丝裂原活化蛋白激酶（MEK）和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗诱导的衰老肿瘤细胞，延长了携带肺腺癌的小鼠的生存期。CAR T细胞还通过去除四氯化碳或饮食诱导的表达uPAR的衰老细胞来减轻小鼠的肝纤维化。

尽管NKG2DL在衰老细胞中高度表达，而在正常细胞中不表达，但表达NKG2DL的衰老细胞逃脱了内源性自然杀伤（NK）细胞介导的先天免疫清除。因此，研究者进行了一项研究，以确定NKG2D-CAR T细胞的过继转移是否可以选择性和有效地消除表达NKG2DL的衰老细胞，并探索它们在靶向表达NKG2DLs的天然衰老细胞中的促衰老作用，潜在地延缓或阻断体内衰老表型。

该研究登上本期Science Translational Medicine 杂志封面

该研究表明，NKG2D-CAR T细胞可以通过选择性和有效地消耗衰老小鼠和非人类灵长类动物体内表达NKG2DL的衰老细胞，安全地用作促衰老剂。此外，在两个独立的衰老小鼠模型中使用小鼠NKG2D-CAR T细胞逆转了衰老相关表型，突出了它们在治疗衰老和年龄相关疾病方面的潜力。

mNKG2D-CAR T 细胞清除自然衰老小鼠体内表达 NKG2DLs 的衰老细胞（图源自Science Translational Medicine ）

目前，基于NKG2D的CAR T细胞已经在各种类型的癌症中进行了临床试验，并在人类中显示出良好的安全性和耐受性。未观察到剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或自身免疫反应，直到每2周将剂量增加到每次注射3×10⁸个CAR T细胞，持续三次给药，所有这些都通过标准治疗解决。在该研究中，NKG2D-CAR T细胞在辐射诱导和自然衰老的小鼠中有效地消除了衰老细胞，并改善了与年龄相关的器官功能下降，而没有明显的副作用。当用1×10⁶/kg的剂量治疗时，非人类灵长类动物只经历了短暂的体重减轻，但此后在没有任何额外治疗的情况下恢复了。总之，研究者基于细胞的研究和动物实验有力地支持了工程化NKG2D-CAR T细胞作为选择性、有效和安全的senolytics的功能。

尽管NKG2D-CAR T细胞在癌症临床试验中显示出良好的安全性，但通过临床研究彻底研究其在老年人中的安全性和潜在毒性至关重要。NKG2DLs在老年人的衰老细胞中高度表达，该研究表明，NKG2D-CAR T细胞在老年小鼠和非人灵长类动物中没有表现出明显的毒性。这些发现表明，携带 NKG2D-CAR的工程化T细胞的过继转移，特别是靶向表达NKG2DLs的天然衰老细胞，可能会对老年医学领域产生影响。

原文链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.add1951.