J Hepatol：南京大学姜润秋/邹晓平/徐桂芳发现回肠炎促进代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病进展的机理

临床证据证实炎症性肠病(IBD)，特别是克罗恩病(CD)与代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)之间存在联系。本研究旨在探索这种关联的潜在分子机制。

2024年1月3日，南京大学姜润秋、邹晓平及徐桂芳共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Ileitis promotes MASLD progression via bile acid modulation and enhanced TGR5 signaling in ileal CD8⁺ T cells”的研究论文，该研究在MASLD+DSS和Il10 KO MASLD小鼠中，观察到以回肠末端T细胞浸润和活化为特征的回肠炎。这种情况导致门静脉和肝脏胆汁酸水平下降，抑制肝法尼醇X受体(FXR)的激活，并加重MASLD。回肠内容物的宏基因组学和代谢组学分析显示，MASLD相关性回肠炎中梭状芽胞杆菌增殖增加，SBA水平升高。无菌小鼠和粪便微生物群移植实验表明SBA与MASLD相关性回肠炎之间存在关联。

在体外，SBA通过TGR5、mTOR和氧化磷酸化(OXPHOS)途径促进CD8⁺ T细胞的活化。在体内，敲除CD8⁺ T细胞中的TGR5可有效缓解回肠炎，并使MASLD表型恶化。临床数据进一步支持这些发现，表明回肠炎与MASLD呈正相关。总之，该研究发现MASLD诱导的肠道菌群变化导致回肠SBA水平升高。在存在肠屏障受损的情况下，这通过TGR5/mTOR/OXPHOS信号通路导致严重的CD8⁺ T细胞介导的回肠炎。回肠炎引起的组织损伤损害肠肝循环，抑制肝脏FXR激活，并加剧MASLD表型。

Rinella等人将非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)重新命名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的建议，以提高对疾病的认识。MASLD包括有肝脂肪变性且至少有五种心脏代谢危险因素之一的患者。在过去的二十年中，MASLD和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为世界范围内最普遍的慢性肝病病因。据估计，全球25%的人口患有MASLD。MASLD的病因主要包括肥胖、代谢性疾病、肠道炎症和肠道细菌的改变。其中，肠道菌群和肠道炎症对MASLD的影响备受关注。

流行病学研究已经证实，患有炎症性肠病(IBD)等肠道疾病的个体更容易发生MASLD。一项大型队列研究显示，与非IBD患者相比，MASLD在IBD患者中不仅更普遍，而且发生在更年轻的年龄。此外，一项横断面研究表明，克罗恩病(CD)是一种IBD，是MASLD的独立危险因素。CD主要影响远端回肠和右结肠，导致肠道免疫和菌群紊乱，并表现为肠外表现。在中国，由于生活方式的“西方化”，CD的发病率一直在上升。然而，实验研究尚未证实CD和MASLD之间的联系，并且确切的潜在机制仍不清楚。

考虑到现有的知识，研究人员提出肠肝吸收机制是CD和MASLD之间联系的基础。肠肝轴是指胆汁酸、胆红素、药物或其他物质在小肠和肝脏之间的循环。肝细胞将这些物质分泌到小肠中，在小肠中被肠上皮重新吸收进入门静脉，随后返回肝脏。初级胆汁酸(PBA)是肝细胞代谢胆固醇产生的主要物质，经肠道细菌修饰形成次级胆汁酸(SBA)。

文章模式图（图源自Journal of Hepatology ）

先前的研究表明，肠道菌群引起的胆汁酸代谢紊乱在CD的发展中起着至关重要的作用，特别是在回肠末端。随着CD患者回肠炎的进展，胆汁酸的重吸收可能受损，可能通过激活Farnesoid X受体(FXR)影响肝功能。此外，胆汁酸受体如FXR和G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)在回肠末端表达，促进肠和肝之间的信号转导。然而，以往的研究大多集中在肠细胞中的胆汁酸受体，对其在免疫细胞中的作用的研究有限。

因此，本研究旨在对小鼠进行表型分析，探讨MASLD和回肠炎的发病机制。此外，将收集患者样本进行验证，目的是阐明肠肝轴，特别是胆汁酸代谢，在影响回肠炎和MASLD进展中的关键作用和特定靶点。本研究结果有望为临床提供指导和开发新的治疗方法。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)00004-7/fulltext