CSMO 2014：王长利教授谈早期非小细胞肺癌的非手术治疗

早期肺癌并没有一个明确定义，通常而言，对于分期上处于Ⅰ期的肺癌，一般认为是早期病变。随着CT检查的普及，以及低剂量螺旋CT筛查肺癌项目的开展，越来越多的早期病变被发现，早期患者比例有逐渐增高的趋势。肺癌相对于其他肿瘤而言预后不佳，早期肺癌病变相对局限，属于有治愈机会的患者。一般而言，对于能够手术的肺癌患者，各种指南都首先建议行完全性手术切除，即肺叶（全肺）切除+淋巴结清扫术或解剖性肺段性切除+淋巴结清扫术，手术切除病变的同时对区域淋巴结进行清扫，这对于精准分期有着无可替代的作用，必要时辅以其他治疗。伴随着越来越多的早期病变的发现，早期肺癌病人的情况也非常复杂，有可以耐受手术但拒绝手术的、更有不能够耐受手术的，所以早期病人的治疗就存在了多种选择。早期病变的非手术治疗，多建议行局部治疗，如放射治疗。

立体定向放疗

随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗对于肿瘤的局部控制较传统放疗技术有了进一步提高。可以对相对较小区域给予更高的剂量，提高放疗效果的同时减少正常组织接受剂量。因此，立体定向放疗有较好的耐受性，对周边肺组织的损伤小，多用于早期不能耐受手术的肺癌患者的治疗。天津医科大学肿瘤医院2007-2012年79例早期肺癌行射波刀治疗(Cyberknife)，其中男性40例，女性39例 ，中位年龄 73岁（53-88岁） ，中位肿瘤体积 19.2 ml (3.3-93.0ml )，全部采用同步呼吸追踪技术  。结果显示：3年局部控制率93.7%，3年总生存率69%，而且没有3级以上的不良反应出现，显然这是个不错的结果。而近两年欧美及日本学者的多项单中心回顾性研究显示：早期肺癌行立体定向放射治疗，其五年生存率接近外科手术的结果。多项早期肺癌立体定向放射治疗的II期临床研究结果提示放疗使患者取得了满意的疗效，其3年生存率在50%以上，3年的局部控制率也在90%以上。

但是，这项治疗技术目前仍然存在一些不确定因素，首先是疗效，还缺乏更为长期的随访结果。一直有一种观点认为，外科手术生存率高于放射治疗，是由于选择外科手术的患者有更好的行为状态评分，或者有较少的合并症。但SEER数据库中回顾分析1988-2007年I期肺癌患者的资料显示：手术组患者生存最佳；同时与可手术但拒绝手术并接受放射治疗的患者相比，手术使生存提高56%。同时，放射性肺损伤等不良反应一直也备受争议，而更为大型的III期临床研究，包括ROSEL和STARS研究，都因入组困难而被迫终止。其次是分期，主要还是依靠临床分期，而外科的切除则允许系统性的淋巴结评估以及精确的病理学分期，能耐受外科手术的患者，更好地精确分期是一个特别值得考虑的问题。立体定向放射治疗带来一定比例的不良反应、不是很确定的疗效，其目前还不能替代手术治疗，就目前资料而言，尽管手术的短期风险要高于放射治疗，目前尚无资料支持新的放疗技术优于传统的手术切除，而且手术切除在精确分期以指导术后辅助治疗上也优于临床分期。因此，对于高龄体弱、或有潜在疾病而不能手术的病人；可手术但拒绝手术的这些病人，采用立体定向放射治疗显然是最佳的选择。

化疗

目前尚无任何证据支持对于早期非小细胞肺癌可以直接采用全身化疗为主的手段治疗。早期肺癌病变局限，其治疗方法应该以手术、放射治疗等局部治疗手段为主，化疗多与其他疗法联合应用以进一步提高生存率。

在NCCN的指南中，IA期非小细胞肺癌患者不推荐行术后辅助化疗。对于有高危因素，包括分化差、血管受侵、局部切除、肿瘤大于4公分、脏层胸膜受累以及不完全的淋巴结采样（Nx）等的IB期患者可考虑行辅助化疗。多项大型临床研究显示术后辅助化疗对于Ⅱ期及以上的非小细胞肺癌患者有益。

分子靶向治疗

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在晚期晚期非小细胞肺癌存在有EGFR基因突变患者中取得了优于化疗的效果，而且副作用轻微。不过对于早期肺癌患者，尚无任何证据支持单独采用分子靶向药物治疗。除非是在一些无法耐受（或拒绝）手术、放疗的患者之中。同样，在早期非小细胞肺癌存在有EGFR基因突变患者的术后辅助治疗中，更是无任何证据支持采用分子靶向药物治疗。采用分子靶向药物进行术后辅助治疗的临床试验正在进行中，并且针对Ⅱ期及ⅢA期，是否优于辅助化疗，目前结果尚不明确。

其他

包括射频消融、光动力治疗等疗法在内的治疗目前也缺乏高级别的证据，尤其是对于早期可手术的患者而言。射频消融对于直径较小的周围型肿瘤有更好的局部控制率和生存，对于临床上ⅠA期的NSCLC不能接受外科手术的患者，采用射频消融治疗也是可以的，但其相关数据比立体定向放疗的更加有限，早期并发症可能更高。射频消融治疗不适用于大的肺血管周边的肿瘤。

小结

对于早期肺癌患者，在治疗选择上还没有一种尽善尽美的方法，客观存在着多种选择。外科手术切除仍然是治疗的首选。立体定向放射治疗，对于拒绝手术或经评估不能耐受手术患者，是最明智的选择。射频消融等治疗可用于无法手术、肿瘤较小的周围型肺癌患者，但是证据级别较低。全身化疗，无任何证据支持作为主要的治疗选择或术后辅助化疗；术后辅助化疗对于Ⅱ期及以上分期的肺癌患者有生存获益。分子靶向治疗更没有证据证明适合早期非小细胞肺癌。

回顾近年来肺癌患者生存资料显示，肺癌生存率较先前有所提高，首先是可能来自于早期肺癌患者比例的提升；在外科治疗方面，更细致的术前检查、更精确的术前分期和外科技术以及围手术期并发症的减少，促进了生存的提高；而不能手术的早期病人，立体定向放射治疗对提高生存功不可没。目前，还没有一种完全有效的治疗措施，发现更多的早期患者是改善肺癌患者生存的最佳途径。筛查、早期诊断、及时手术依然是目前治愈肺癌的主要策略。