ASCO 2016：廖宁教授解读：中国7项乳腺癌研究入围

一．紫杉及蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌患者：utidelone联合卡培他滨对比卡培他滨单药（摘要号1004）

美国芝加哥当地时间2016年6月4日下午，由中国医学科学院肿瘤医院内科主任徐兵河教授领导的一项转移性乳腺癌化疗的随机对照III期临床研究结果以口头报告形式在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会现场呈现，这是中国乳腺癌领域首个被ASCO选中做口头报告的研究。

基因工程方法制备的埃博霉素类似物utidelone是一种微管稳定剂，I期II期试验均显示了其活性。徐兵河教授团队在本次ASCO大会报道了这项多中心随机III期试验，研究了utidelone联合卡培他滨（CAP）对比单用CAP的安全性及有效性。

经紫杉及蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分为两组，utidelone（30mg/m2/d, d1-5, iv.）+CAP（1000mg/m2, d1-14, 口服bid）联合用药组或CAP（1250mg/m2, d1-14, 口服bid）单药组，21天为一周期，直至疾病进展或出现无法接受的毒性反应。主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为客观有效率（ORR）、安全性及总生存（2017年出结果）。应用Kaplan-Meier法评估PFS。

纳入405例患者，80%患者之前有两种以上化疗方案。Utidelone+CAP组及CAP组的中位化疗周期数分别为6个周期及5个周期。相比于单药组，联合用药组PFS（HR 0.58, 95%CI 0.44-0.75, log-rank P＜0.0001）及ORR（联合用药组39.4%[其中2例完全有效] vs 单药组28.9%）均更优，且联合用药组的肝肾毒性较低，骨髓抑制未见显著增加。3/4级不良事件包括周围神经病变（联合用药组14.2% vs 单药组0%）、手足综合征（10% vs 6.7%）、恶心（1.5% vs 1.5%）、 高胆红素血症（0% vs 1.5%）、腹泻（5% vs 0%）、贫血（3.1% vs 3%）、白细胞减少症（4.2% vs 5.2%）及中性粒细胞减少（6.5% vs 5.2%）。

Utidelone+CAP显著改善了PFS及ORR，且在这些既往治疗无效的患者中具有可控的安全性。Utidelone较同类埃博霉素类药物相比，肝肾毒性较低且骨髓抑制可控，为MBC患者提供了一种新的可能的治疗选择。

二．保留乳头乳晕全乳房切除术的适应症——肿瘤至乳头距离大于 1cm（摘要号1041）

保留乳头乳晕全乳房切除术（Nipple-sparing mastectomy， NSM）可以保留女性乳房的焦点——乳头乳晕复合体，这可以获得更好的美容学效果，并减轻患者的心理创伤，因此保留乳头乳晕全乳房切除术开展得越来越普遍。然而，保留乳头乳晕全乳房切除术的适应症并没有达成一致，2015年才进入美国NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南。

来自广东省人民医院的廖宁教授和她的团队进行了一项研究，关于肿瘤至乳头距离（tumor-to-nipple distance, TND）和多中心病灶对乳腺癌患者乳头乳晕复合体（nipple-areola complex, NAC）隐匿性浸润的影响，探讨肿瘤至乳头距离对保留乳头乳晕全乳切除术患者术后局部复发的影响。

为了平衡保留乳头乳晕全乳房切除术患者的最大化和乳头乳晕复合体隐匿癌浸润和术后局部复发的风险的最小化，廖宁团队对保留乳头乳晕全乳房切除术的适应症提出全新的观点：①肿瘤至乳头距离大于 1cm；②乳头后切缘阴性：术中取乳头后基底快速冰冻病理检查显示乳头没有癌细胞浸润。此项研究成果颠覆了关于保留乳头乳晕全乳房切除术适应症的传统理念，带来全新的思考，引起美国肿瘤界的关注。这也是我国今年唯一一个在肿瘤外科领域入围的研究。

三．联合卡培他滨辅助治疗早期三阴性乳腺癌可以减少复发（摘要号1012）

三阴性乳腺癌的标准辅助化疗方案包含紫杉烷和蒽环类药物。为了探讨联合卡培他滨辅助治疗三阴性乳腺癌的疗效和安全性，来自复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏团队在中国的35家医疗机构开展了一项随机、开放标签的三期临床试验，纳入术后的早期三阴性乳腺癌女性。入组患者按1:1比例随机分为两组：卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺序贯卡培他滨+多西他赛（3XEC-3XT）；氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛（3FEC-3T）。研究的首要终点为无疾病生存（DFS）。

2012年6月至2013年11月共纳入585例患者，卡培他滨组的288例患者及对照组的273例纳入了疗效和安全性意向治疗分析。两组的临床和病理特征平衡。这两种方案的耐受性良好，最常见毒性为中性粒细胞减少，脱发，神经病和手足综合征。卡培他滨组87.15%的患者及对照组89.75%的患者完成了6个疗程的化疗。38.89%的患者减少了卡培他滨的剂量。

在中位随访30个月后，两组的无病生存没有显著差异（卡培他滨组90.58% vs 86.8%; p=0.23）。然而，卡培他滨方案显示出更好的无复发生存（92.73% vs 87.84%, p=0.049）和无远处转移生存（94.29% vs 89.27%, p=0.019）。总生存方面卡培他滨组97.4% vs对照组 95.61%, p=0.063。本研究结果表明，将卡培他滨加入标准化疗方案可减少早期三阴性乳腺癌的复发。

四．MiR-205通过靶基因VEGFA和FGF2逆转乳腺癌细胞对化疗的耐药性（摘要号1028）

多药耐药（MDR）仍然是在乳腺癌治疗的一个难题，而这个过程往往涉及大量的microRNA（miRNA）失调。既往有研究表明miR-205和许多类型的癌症复发和转移是负相关的，而miR-205与乳腺癌的耐药机理的关系尚未完全阐明。来自天津医科大学附属肿瘤医院的张瑾教授团队进行了一项基础研究，旨在探讨miR-205与乳腺癌的耐药机理的关系。

该研究使用RT-PCR的方法分析新辅助化疗前乳腺癌组织miR-205的表达，同时分析MCF-7和Cal51两种耐药细胞中的miR-205的表达。用药物敏感性测定法检测紫杉醇和阿霉素的IC 50值。在小鼠异种移植物研究miR-205与致瘤性和肿瘤药物反应的影响。

结果显示，miR-205高表达提示着乳腺癌患者对新辅助化疗更敏感。在MCF-7/A02和CALDOX细胞中miR-205表达下调。miR-205同时作用于VEGFA和FGF2。本研究表明miR-205通过靶基因VEGFA和FGF2逆转乳腺癌细胞对化疗的耐药性，对miR-205进行进一步研究可能逆转乳腺癌对化疗的耐药性。

五．紫杉+卡铂（TP）对比表阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉（EC-T）辅助治疗三阴性乳腺癌（摘要号1068）

铂类是破坏肿瘤细胞DNA的一类化疗药物，而三阴性乳腺癌尤其是携带BRCA1/2突变的患者，由于DNA修复能力存在缺陷，因此理论上对铂类药物敏感。近年来多项临床研究表明，铂类可以显著改善三阴性乳腺癌患者的预后。但既往研究都是局限于新辅助治疗和姑息治疗领域，来自中国医学科学院附属肿瘤医院的袁芃教授进行的研究是迄今首个评价铂类用于三阴性乳腺癌辅助治疗效果的临床研究。

本研究为随机对照非劣效研究，共入组318名病理证实的三阴性早期乳腺癌病例，所有患者均接受根治性手术。按1：1随机分为研究组（6TP：多西他赛 75mg/m2 或紫杉醇175mg/m2，卡铂 AUC 5，三周方案）或对照组（4EC-4T：4周期表阿霉素 90mg/m2，环磷酰胺 600mg/m2 ，序贯4周期多西他赛75mg/ m,2 或紫杉醇175mg/m2，三周方案）。主要研究终点是3年无复发生存率，次要研究终点包括安全性和3年总生存率。留取患者治疗前血标本用于后续生物标记物分析。

截止至2015年6月，163名患者入组EC-T组，155名患者入组TP组。两组淋巴结阴性患者比例分别为60.1%和70.1%。中位随访时间为31个月，共发生复发事件34例。EC-T组和TP组3年无复发生存率分别为86.4%和88.2%（HR=1.11，95% CI：0.56-2.18，P= 0.764）；3年总生存率分别为97.2%和95.3%（HR=0.75; 95% CI：0.17 -3.36; P= 0.707）。相比之下，EC-T组患者不良反应发生率更高，3/4度中性粒细胞下降、3/4度白细胞下降、3/4度脱发、1-4度贫血、1-4度外周神经毒性以及1-4度肌肉疼痛发生率均显著高于TP组。而血小板下降则更多见于TP组。心脏相关不良事件两组无显著差异。无治疗相关死亡出现。

本研究表明紫杉联合卡铂也是辅助治疗三阴性乳腺癌的一种选择，且不良反应发生率相对较低。后续的生物标记物分析将进一步提示我们哪类患者能够从含铂方案中得到最多的获益。

六．戈舍瑞林联合他莫昔芬对比他莫昔芬可以改善高复发风险（雌激素受体阳性早期中国乳腺癌女性的无病生存（摘要号562）

对于绝经前期激素受体（HR）阳性的早期乳腺癌患者，通常推荐他莫昔芬辅助治疗5年以上。然而，在他莫昔芬治疗的基础上联合应用戈舍瑞林用于绝经前中国乳腺癌女性，其价值究竟如何？来自浙江省肿瘤医院的杨红健教授进行了一项临床研究，纳入绝经前期/围绝经期HR阳性早期中国乳腺癌女性，随机分成两组：戈舍瑞林组患者接受戈舍瑞林治疗1.5年+他莫昔芬5年；对照组接受他莫昔芬治疗5年。研究终点为无病生存（DFS）和总生存（OS）。

自2008年6月至2009年12月共纳入110例患者，中位随访72个月。19例患者中途退出研究，戈舍瑞林组47例以及对照组44例纳入分析。 由于样本量较小，戈舍瑞林组与对照组的DFS和OS没有差异（DFS：HR = 0.452，P = 0.261；OS：HR = 0.301，P = 0.299）。在高复发风险（淋巴结＞4个或淋巴结1-4个且HER2阳性）的人群中，戈舍瑞林组没有患者出现复发或转移（0/10），而对照组有3例发生复发或转移（3/8），戈舍瑞林联合他莫昔芬对比他莫昔芬可以改善这部分患者的DFS（Log-rank检验，χ2= 4.324，P = 0.038）。

本研究发现在中国人群中，戈舍瑞林+他莫昔芬对比他莫昔芬单药可以改善高复发风险（淋巴结＞4个或淋巴结1-4个且HER2阳性）雌激素受体阳性早期乳腺癌女性的无病生存期。

七．IV期男性乳腺癌患者预后相关因素研究（摘要号572）

男性乳腺癌是一种罕见的疾病，这部分患者的报道也很少。来自中山大学孙逸仙纪念医院的黄英等研究者纳入了从1988年至2012年诊断的男性乳腺癌患者，旨在评价这部分患者的疾病特异生存（disease-specific survival ，DSS）和总生存（overall survival，OS）及其预后因素。

总共纳入了394名IV期男性乳腺癌患者，中位生存为21个月。 5年DSS和OS分别为38.3％和21.1％。68.6％患者为孕激素受体阳性（PR +），这部分患者的DSS（P = 0.003）和OS（P <0.001）更长。在394名患者中，197（50％）名接受原发肿瘤的手术治疗，197名（50％）没有接受手术。接受原发肿瘤手术的患者中位DSS更长（36个月vs 21个月; P <0.001）。肿瘤直径小于2cm（DSS P = 0.005，OS P = 0.009）和年龄小于65岁（DSS P = 0.021，OS P = 0.001）也提示着更好的预后。种族、ER状态、HER2状态与预后无关。在多变量分析中，肿瘤小于2cm（优势比OR=1.93; 95％CI，1.2-3.104）、PR阳性（OR，1.665; 95％CI，1.201-2.309）、年龄小于65岁（OR，1.456; 95％CI，1.053- 2.014）、手术治疗原发肿瘤（OR，0.506; 95％CI，0.368-0.695）与较长的DSS有关。

这项研究纳入394名IV期男性乳腺癌患者，中位生存为21个月。其中，PR阴性、年龄＞65岁、肿瘤＞2cm、无接受原发肿瘤手术治疗等因素提示更差的预后。