JAMA Oncol：共存突变可影响 EGFR-TKIs的疗效
2018-04-02 肿瘤资讯 肿瘤资讯
截至目前，已经有10个随机对照III期临床试验证实：对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKIs的疗效显着优于传统化疗。然而对于这些病人，仍有20%～30%出现原发耐药、甚至快速进展，其具体的机制并未完全清楚。来自中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队开展了一项队列研究，旨在探讨共存突变（Concomitant mutation）对EGFR-TKIs
截至目前，已经有10个随机对照III期临床试验证实：对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKIs的疗效显着优于传统化疗。然而对于这些病人，仍有20%～30%出现原发耐药、甚至快速进展，其具体的机制并未完全清楚。来自中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队开展了一项队列研究，旨在探讨共存突变（Concomitant mutation）对EGFR-TKIs疗效的影响。相关研究结果于2018-03-29在线发表在JAMA Oncology。
开展基于二代测序液体活检的队列研究
既往研究认为，EGFR突变NSCLC是单个癌基因驱动的肿瘤，因此，关闭驱动基因活化的关卡，便可精准杀灭肿瘤细胞。对于EGFR驱动基因突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKIs已经是国际指南推荐的一线治疗方案。然而多个研究结果发现，即使携带敏感突变，仍有部分患者初始疗效差，表现为原发耐药，严重限制了患者的长期生存。为了揭示EGFR-TKIs原发耐药的分子机制，张力教授团队开展了这项基于二代测序液体活检的队列研究，详细分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）突变谱与EGFR-TKIs疗效的关系。
共存突变削弱EGFR-TKIs疗效
该研究纳入了58例EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，利用高通量二代测序技术，检测TKI治疗前ctDNA的突变状况，重点分析了共存突变与患者临床病理学特征、疗效及生存期的关系。研究结果发现，58例患者中，有13例（22%）患者存在EGFR多重突变，其中合并EGFR T790M突变者8例（14%）。进一步分析发现，55%的患者存在EGFR基因以外的基因改变（共存突变）。共存突变在EGFR 21号外显子突变的患者中的频率显着高于EGFR 19号外显子缺失突变者（69% vs. 41%； P=0.04）；在吸烟患者中的发生率也显着高于不吸烟的患者（91% vs. 47%）。疗效及生存分析发现，合并共存突变的患者，其客观缓解率（44% vs 77%）、中位PFS（6.20 vs. 18.77个月）和中位总生存（22.70个月 vs. 未达到）均显着差于不合并共存突变的患者。经多因素分析校正EGFR突变亚型及患者的临床病理学特征后，共存突变仍然是预后的独立预测因子。
结论：由于既往肺癌TCGA测序研究是在早期患者（手术标本）中进行，研究结果普遍认定EGFR突变与其他驱动基因互斥。但肿瘤的异质性及在晚期患者高度基因组学不稳定的情况下，EGFR基因是否还那么“单纯美好”？张力教授领衔的这个研究告诉我们事实并非如此。该研究结果发现超过一半的EGFR突变患者合并抑癌基因及癌基因改变，并且与EGFR-TKIs更差的疗效相关。此外，该研究还发现EGFR 21号外显子突变的患者合并共存突变的比例更高，可能是这部分患者疗效差于19号外显子缺失突变的潜在机制，值得进一步探讨。这个研究揭示了多重基因测序对于NSCLC精准治疗的重要性。下一步需要通过设计联合或序贯治疗临床试验，以期逆转共存突变患者的不良预后。
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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