ANCA相关性小血管炎重症病例1例报道

　　第一部分：病历摘要

　　患者男性，57岁，主因“间断咳嗽2年，发热伴喘憋10余天”于2012年12月28日入院。

　　现病史 患者2年前无诱因出现咳嗽、咳少量白色泡沫痰，以日间为主，无发热、胸闷、憋气，自服阿莫西林、甘草片等药物治疗，病情无缓解。同年体检发现血肌酐升高（具体不详），未治疗。4个月前无诱因出现咳嗽咳痰加重，偶伴胸闷、憋气，影响睡眠，就诊于当地医院，查胸部CT示双肺间质纤维化。于我院门诊查髓过氧化物酶（MPO）-抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）为118.96 RU/ml，尿蛋白、潜血阳性，肌酐134 μmol/L，予口服泼尼松（40 mg，qd）治疗，并先后于我院风湿免疫科和肾内科住院治疗。

　　完善检查肌酐149 μmol/L，MPO-ANCA 21.44 RU/ml,24小时尿蛋白0.31g，尿潜血（++）。患者入院前56天行肾脏穿刺检查，结果显示，穿刺组织可见20个肾小球，其中1个缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫增生，局灶节段性中度加重；2个肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死，1个纤维性、2个小细胞性新月体形成；肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩；肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化；小动脉管壁增厚；免疫荧光结果：可见2个肾小球，IgA（-），IgG（-），IgM（+～++），C1q（-），C3（-），纤维蛋白原相关抗原（FRA）（-），沿系膜区及毛细血管壁呈团块及颗粒样沉积；IgG亚型（-）；符合局灶增生坏死性肾小球肾炎表现。

　　诊断 结合辅助检查和临床表现，诊断为ANCA相关性小血管炎（显微镜下多血管炎，MPA）肾损害。

　　治疗 入院前52天开始给予甲泼尼龙500 mg冲击3天，入院前42天和13天分别予环磷酰胺（CTX）400 mg和600 mg冲击，期间为甲泼尼龙（40 mg，qd）口服。

　　10天前，患者“着凉”后出现高热，体温最高达39℃，伴痰中带血丝，就诊于当地医院，予“头孢他啶”抗感染治疗，未见明显好转，转诊我院急诊科，胸部CT（入院3天前）示：双肺间质性病变，合并感染不除外，轻度肺气肿（图4）。给予莫西沙星抗感染，甲泼尼龙500 mg冲击3天，为进一步诊治收入我科。

　　既往史、个人史、家族史 无特殊。

　　入院查体 体温37.2℃，血压145/92 mmHg，脉搏95次/分，呼吸28次/分。神志清，精神尚可。口唇紫绀，呼吸浅快。胸廓无畸形，胸壁静脉无曲张，胸骨无压痛。肺部呼吸运动度对称，肋间隙正常，语颤对称，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感，叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音粗，双肺可闻及Velcro音，心率95次/分，心律齐。腹软无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。

　　相关辅助检查 白细胞13.95×109/L，中性粒细胞96%，血小板188×109/L。

　　血气分析（双水平气道正压通气，吸气相压力 16 cmH2O，呼气相压力6 cmH2O，吸氧浓度80%）：PH 7.44，二氧化碳分压（PaCO2）29 mmHg，氧分压（PaO2）172 mmHg，碳酸氢根（HCO3-）19.7 mmol/L，血氧饱和度（SO2）100%。

　　北京大学人民医院风湿免疫科 徐传辉

　　讨论一

　　该患者临床上表现为肺间质纤维化和肾功能损害，血清学提示MPO-ANCA阳性，结合患者肾穿刺病理结果，其MPA（继发性肺间质纤维化、ANCA相关性小血管炎肾损害）诊断明确。在前期糖皮质激素+CTX的治疗过程中，患者出现发热伴I型呼吸衰竭，病情进展迅速。基于病史及目前资料，首先需要鉴别患者以感染性病变还是非感染性病变为主，前者主要由于该类患者应用免疫抑制剂后感染机会增加，其中包括常见细菌及巨细胞病毒、肺孢子菌病等机会性感染；而后者主要是由于原发病控制不足导致病情进一步加重。除了积极完善病原学相关检查外，对于此患者，胸部高分辨率CT对于肺部病变性质的判断也非常重要，由于患者病情危重不能耐受支气管镜检查，在入院之初未行相关检查。

　　从患者的胸部CT可以看到，患者在原有的寻常型间质性肺炎表现的基础上出现相对弥漫的磨玻璃样渗出，仍以胸膜下为著。因此，对于该患者的病情判断，倾向于ANCA相关小血管炎的活动。在治疗方面，在予抗生素和抗病毒药物预防感染的同时，给予积极的激素冲击联合免疫抑制剂治疗。

　　第二部分：病情变化及转归

　　入院后予甲泼尼龙（500 mg，qd）冲击治疗3天，之后改为160 mg qd静点。入院次日予CTX 400 mg 静点，1周后改为CTX 600 mg 静点。同时给予抗感染治疗预防感染。入院后患者病情迅速加重，行有创机械通气支持。随着治疗的进行，患者氧合指数逐渐好转，从100 mmHg升至200 mmHg，复查胸片提示渗出较前好转（图2），同时血肌酐从入院时123 μmol/L降至最低83 μmol/L。

　　入院后第3天，行床旁支气管镜及支气管肺泡灌洗，支气管肺泡灌洗液细胞分类计数为：单核细胞（Mo） 10%、中性粒细胞（Ne） 85%、淋巴细胞（Ly） 5%。血巨细胞病毒DNA检测阴性。

　　入院后第10天，患者再次出现氧合指数下降及胸片表现（图3）加重，与入院前3天胸部CT（图4）相比，入院后11天胸部CT（图5）间质病变加重。入院后第12天，患者出现发热，经血培养证实为阴沟肠杆菌菌血症。入院后第15天，经抢救无效，患者死亡。

　　讨论二

　　在临床上，当呼吸科医师遇到肺间质病变患者时，都应考虑到ANCA相关小血管炎可能，尤其MPO-ANCA阳性时，应警惕MPA的可能。肺间质病变患者在随诊过程中出现系统性血管炎表现也不少见。在MPO-ANCA阳性的肺间质纤维化患者中，最常见的组织学类型为类寻常型间质性肺炎表现，其次是类非特异性间质性肺炎表现。

　　ANCA相关小血管炎患者预后差，5年死亡率高。对于该类疾病的经典治疗为糖皮质激素+CTX（或其他免疫抑制剂），危重病例可予血浆置换、静脉注射丙种球蛋白，近期也有CD20单抗、肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂等治疗方法，但临床的应用前景尚待进一步观察。

　　对于该患者的治疗过程须思考的是，早期免疫抑制治疗是否可更积极一些？但患者肾功能不全状态可能是临床医师谨慎选择CTX剂量的原因之一。
                 

　　■ 卢冰冰教授点评

　　第一部分：

　　本例患者在最初确诊抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎（AAV）时，已经合并肺间质纤维化及血肌酐水平升高（134～149 μmol/L），即同时合并肺损伤和肾损伤，根据欧洲风湿病联盟（EULAR）所制定的疾病分类，疾病应属于“全身型”（generalized），即出现实质器官损害，肾功能受损且血肌酐＜495.1 μmol/L（5.6 mg/dl）。而患者在接受系统治疗两个半月后再次入院时，疾病已经进展到严重状态（severe），即出现重要器官的功能衰竭（本例是呼吸衰竭）。即使应用激素联合免疫抑制剂治疗近3个月，患者的病情仍出现反复，提示诱导缓解治疗失败。

　　AAV治疗分为两个阶段，即诱导缓解（remission induction）和维持治疗（maintenance therapy）。诱导缓解期的疗程至少3～6个月，治疗包括糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）。例如，甲泼尼龙1 g/d冲击治疗连续3天，之后降至1 mg/（kg·d），随后缓慢减量；CTX既可间断静脉冲击给药，每次15 mg/kg，每2～3周1次，连续6～10次；也可以口服给药，每日2 mg/kg，连续3～6个月。研究显示，该诱导缓解方案可使超过90%的全身型AAV获得缓解。维持治疗疗程可长达2年，治疗药物有多种选择，包括硫唑嘌呤、CTX、甲氨蝶呤（MTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、来氟米特等。流行病学研究显示，积极的诱导-维持治疗方案可使“全身型”AAV的病死率从治疗前的100%降至治疗后的6%～26%，极大地改善AAV患者的预后。

　　那么，该患者诱导缓解治疗为什么会失败呢？一种观点认为，该患者属于难治病例（refractory），即经过激素联合免疫抑制剂的系统治疗后病情仍在进展。其实不然，患者的治疗并非“系统”，例如，CTX剂量明显不够，在开始治疗到此次入院前的6周时间里，CTX累计用量仅1000 mg。而实际上，体重60～70 kg的成年患者单次CTX的冲击剂量就应达到1000 mg。即使患者合并肾损害，亦无绝对主张将CTX减量，在这种情况下应该权衡疾病进展和药物副作用之间的利弊，因为CTX毕竟是针对原发病的治疗。原发病不控制，系统损害仍会进展。

　　第二部分：

　　本例患者临床诊断符合显微镜下多血管炎（MPA）。MPA相关的肺损伤在临床上最常见表现为寻常型间质性肺炎（UIP）和弥漫性肺泡出血（DAH），其本质是肺小血管炎，病变可累及肺脏的微动脉、微静脉及毛细血管网。本例患者初诊时即有肺、肾损伤及髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，即同时出现肺、肾血管炎的临床表现。但临床上不乏这种情形，即患者初诊以特发性肺间质纤维化（IPF）就诊于呼吸内科，但在随访过程中出现肾损害或MPO-ANCA阳性，逐渐显露出系统性血管炎的临床全貌；在这种情况下，IPF实际上是MPA隐匿发展过程中的一个阶段的局部表现。因此，呼吸科医师不仅要在建立IPF初步诊断时排除所有结缔组织病基础，还应在随访过程中注意监测ANCA水平及其他器官的功能情况，及时修正诊断。IPF与肺血管炎不仅诊断不同、治疗手段和预后更不同。循证医学研究显示，迄今为止对IPF没有有效的治疗药物。无论是糖皮质激素、免疫抑制剂（包括CTX、硫唑嘌呤），还是N-乙酰半胱氨酸（NAC）等药物单独应用或联合应用都不能改善IPF患者的长期预后。而继发于MPA的肺纤维化则不完全相同，激素联合免疫抑制剂可能使患者获得长期缓解。