高尿酸血症与心血管疾病

典型病例

　　患者女性，66岁，因“反复胸痛发作6年，加重伴心悸、乏力1个月”就诊。

　　现病史 患者有冠心病史6年，3年前因急性冠脉综合征行经皮冠状动脉介入治疗，于前降支置入支架2枚。近3年来，患者坚持服用冠心病二级预防用药，无胸痛发作。近1个月来，患者于快速行走时出现胸痛，休息后可缓解，伴心悸、乏力，无端坐呼吸，无夜间阵发性呼吸困难。

　　既往史 高血压病史20年，2型糖尿病史10年，大肠癌术后2年。平素较少运动，以清淡饮食为主。

　　用药情况 阿司匹林、辛伐他汀、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、酒石酸美托洛尔和阿卡波糖。

　　查体 血压130/80 mmHg，体质指数（BMI）30 kg/m2。面色偏黄，巩膜无黄染，口唇无发绀。心音强弱不等，律不齐，心率80次/分，各瓣膜区未闻及杂音和异常心音。双下肢轻度浮肿。

　　辅助检查 血常规：白细胞 4×109/L，红细胞 5.0×1012/L，血红蛋白13 g/dl；

　　血脂：总胆固醇（TC）5.6 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇3.5 mmol/L，甘油三酯（TG）3.8 mmol/L；

　　肝功：丙氨酸氨基转移酶（ALT） 40 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 38 U/L；

　　肾功：尿毒氮（BUN） 9.8 mmol/L,，肌酐（Cr） 136 μmol/L；血尿酸 569 mmol/L，尿蛋白（-）。

　　心电图：房颤律，心率80次/分，胸前导联T波4~6 轻倒置，ST段4~6下移0.05 mv。

　　超声心动图：左房大，余房室腔结构正常，室壁运动正常，二尖瓣轻度反流，左室舒张功能减低，左心室射血分数（LVEF）60%。

　　诊断 冠心病 初发劳力型心绞痛、心律失常-房颤、高血压病3期极高危、2型糖尿病、肾功能不全氮质血症期、高尿酸血症。

　　治疗 予降压、降糖、降脂、双联抗血小板、抗凝及硝酸酯类药物扩血管等冠心病强化治疗，患者心绞痛症状明显缓解。

　　目前的问题是，患者的高尿酸血症如何治疗？

血尿酸与心血管疾病

　　近20年来，多个大规模前瞻性临床研究证实，无症状高尿酸血症（HUA）是心血管疾病的危险因素，血尿酸水平与全因和心血管死亡密切相关。芝加哥心脏研究、美国第一次全国健康与营养调查（NHANES）、MONICA研究及比克（Bickl）等的研究均发现，在校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后，无论性别，尿酸是普通和冠心病人群全因和心血管死亡的独立危险因素。最近，我国台湾潘（Pan）等研究亦发现，血尿酸水平是台湾普通、低危和高危人群全因及心血管死亡的独立危险因素。

　　血尿酸与高血压

　　1879年，穆罕默德（Mohamed）首次提出血尿酸参与高血压的发生发展。

　　1889年，黑格（Haig）提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段。

　　1990年以后，多个心血管流行病学研究证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加59.5 μmol/L，高血压发病相对危险增加25%。

　　今年发表于《关节炎护理与研究》（Arthritis Care Res）杂志上的一篇荟萃分析亦证实，在校正传统高血压危险因素后，血尿酸水平每增加60 μmol/L，高血压发病相对危险增加13%。

　　临床小样本研究发现，高尿酸血症患者通过降低血尿酸，可降低高血压发病率。

　　血尿酸与心肌梗死

　　4项大规模前瞻性临床研究（MRFIT、PIUMA、Rotterdam和美国worksite研究）均显示，血尿酸水平是急性心肌梗死的独立危险因素。但MONICA研究显示，血尿酸并不能预测急性心肌梗死和心绞痛发病。今年一项荟萃分析显示，在去除潜在混淆因素后，冠心病发病和死亡相对风险分别增加9%和16%，提示HUA与冠心病发病和死亡弱相关。

　　血尿酸与心力衰竭

　　最近，日本心力衰竭注册研究结果显示，心力衰竭患者HUA患病率为56%，在校正多种已知影响心力衰竭预后的危险因素后，高尿酸是全因和心血管死亡的独立预测因素，其风险比（RR）分别为1.413和1.399，提示血尿酸升高与心力衰竭不良预后独立相关。小样本临床研究也发现，降低心力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的预后。

　　尿酸与肾脏疾病

　　除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症加重肾损害外，许多流行病学和动物研究显示，尿酸使肾小球入球小动脉发生微血管病变，引起慢性肾脏疾病。日本两项大规模前瞻性研究证实，尿酸与肾脏病变发生发展相关。血尿酸＞476 μmol/L（8.5 mg/dl ）者肾衰竭风险较血尿酸在298 ～381 μmol/L（5.0～6.4 mg/dl）者增加8倍。血尿酸男性≥420 μmol/L （7.0 mg/dl）、女性≥357 μmol /L（6.0 mg/dl ）者，发生终末期肾病风险分别增加4倍和9倍。但据目前研究结果，血尿酸与肾衰竭的关系仅发生于基线肾功能正常人群，对于基线肾功能受损人群，血尿酸与肾衰竭进展无相关。因此，与其他心血管危险因素相同，早期干预HUA可更有效减少并发症发生。

心血管疾病合并HUA治疗

　　研究进展

　　LIFE和GREACE研究间接提示了药物降低血尿酸水平对心血管终点事件的影响。但该两项研究均非专门评价血尿酸水平降低对心血管疾病预后影响的研究。

　　坎比（Kanby）等的研究显示，对HUA患者给予别嘌醇治疗，可显著改善其血压、血尿酸和Ccr。

　　一项纳入30例新诊断为高血压病1期合并轻度HUA青少年患者的研究显示，与安慰剂相比，别嘌醇可显著降低患者血压（收缩压降低0.8 对6.3mmHg，舒张压降低 0.3 对4.6 mmHg），2/3接受别嘌醇治疗患者血压恢复正常。

　　一项纳入169例接受冠状动脉旁路移植术患者的研究显示，与术前未应用别嘌醇治疗者相比，别嘌醇组患者术后心脏功能显著改善且死亡率降低，但非致命性并发症增加。

　　魏（Wei）等的研究纳入4785例长期服用别嘌醇的心力衰竭患者，结果显示，与低剂量相比，服用高剂量者死亡风险更低。另一项纳入80例心力衰竭伴HUA患者的研究显示，与仅予标准抗心力衰竭治疗者相比，加用别嘌醇300 mg/d者纽约心脏病学会心功能分级、LVEF、左心室舒张末期内径、6分钟行走试验改善情况均显著优于前者，提示别嘌醇能明显改善心力衰竭患者的心室重构，提高心力衰竭患者的运动耐量。

　　然而，降尿酸治疗能否做为降低心血管终点事件的有效措施，尚缺乏高质量的循证医学证据。

　　本患者治疗措施

　　改善生活方式 患者为老年人，无痛风但有HUA，且伴高血压和糖尿病，平素缺乏运动，清淡饮食。建议低嘌呤饮食（表），以甲类食物为主，中量减少乙类食物，严格控制丙类食物摄入；饮水量≥1500 ml/d；中等强度有氧运动≥30 min/d，推荐步行（速度以患者能耐受为准），控制体重（BMI<24 kg/m2）。

　　积极治疗其他代谢性危险因素 在治疗高血压、高血脂、高血糖及肥胖时，应避免应用升高尿酸水平药物，如利尿剂（尤其噻嗪类）、皮质激素、胰岛素、环孢菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺及烟酸等。

　　患者应停用厄贝沙坦氢氯噻嗪片，单用血管紧张素受体拮抗剂或加用其他类降压药。因双下肢浮肿，患者须服利尿剂，首选非噻嗪类。阿司匹林亦可影响尿酸代谢，但仅＞300 mg/d时影响较显著，故为预防心血管事件，可继续服用。同时，患者须服用碱性药物并增加饮水量，保证尿量≥1500 ml/d。

　　药物治疗包括增加尿酸排泄、碱化尿液和抑制尿酸合成三类。

　　增加尿酸排泄者包括苯溴马隆、丙磺舒和磺吡酮等，后两者仅用于肾功能正常患者，苯溴马隆可用于Ccr>20 ml/min的肾功能不全患者。用药时应定期监测清晨第一次尿pH值及肝肾功能，有尿酸结石者慎用。

　　碳酸氢钠可碱化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸水平。将尿pH维持于6.2～6.9，有利于尿酸盐结晶溶解及经尿液排出，尿pH≥7.0易形成草酸钙及其他类结石。

　　抑制尿酸合成代表药物为别嘌醇，通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少体内尿酸生成。使用时每2周监测血尿酸水平，至血尿酸正常后减量，以最小有效量维持。肾功能下降时达到能耐受的最低有效剂量即可，Ccr<15 ml/min 者禁用。同时，注意监测过敏反应、肝肾功能和血常规，有过敏史、严重肝功能不全和血细胞低下者禁用。