Science：HIV感染关键受体CCR5分子的高分辨率三维结构被破译

                

新闻发布会现场

                             

文章第一作者谭秋香介绍CCR5研究过程

                             

通讯作者吴蓓丽研究员介绍CCR5的三维结构及其对于艾滋病毒感染机制研究的意义 

9月12日，美国《科学》杂志-美国科学促进会（Science-AAAS）在中国科学院上海药物研究所召开新闻发布会，介绍中科院上海药物研究所吴蓓丽研究员研究组在趋化因子受体CCR5结构生物学领域取得重大突破性进展。相关研究成果发表在Science上，吴蓓丽研究员为唯一通讯作者，上海药物研究所为第一单位。这也是《科学》杂志-美国科学促进会第一次在上海召开的新闻发布会，之前仅在北京做过一次新闻发布。

CCR5是一种位于细胞表面的受体蛋白质，作为艾滋病毒共受体之一，在大多数种类艾滋病毒感染人体免疫细胞时发挥重要作用。然而，其三维结构的解析极具挑战性，长久以来一直困扰着国内外科学家。日前，由中国科学院上海药物研究所和美国Scripps研究所的科学家组成的研究团队终于在该项研究中取得了突破性研究成果，成功解析了CCR5蛋白质分子的高分辨率三维结构，并据此揭示了抗艾滋病毒感染的药物马拉维若是如何作用于该受体分子进而阻断病毒入侵的分子机制。                                      

发表在《科学》杂志的最新研究结果揭示了人体细胞表面受体CCR5的三维结构，大多数种类的艾滋病毒利用CCR5进入人体免疫细胞。图片显示抗艾滋病毒药物马拉维若通过与CCR5结合将其锁定在非活性状态，从而抵制艾滋病毒侵染人体细胞。（图片由吴蓓丽研究组提供） 

“这些结构信息将帮助我们更加准确地理解艾滋病毒感染细胞的机制，并有助于研发出更为有效的抗艾滋病毒感染的新型药物，”中国科学院上海药物研究所的吴蓓丽研究员说。吴蓓丽研究员是该项研究的负责人，相关研究成果于2013年9月12日发表在国际权威杂志《科学》（Science）上。

这项针对艾滋病毒共受体CCR5的研究获得了来自中美两国的科研经费支持，“解决重大科学难题需要更多类似的国际合作，”该研究的主要合作者之一——美国加州Scripps研究所的Raymond C.Stevens教授说，“目前我们已经解析了两种艾滋病毒共受体CXCR4和CCR5的三维结构，抗艾滋病毒感染新方法的研究也将有望取得突破。”

重要靶点

CCR5受体是新型抗艾滋病毒药物研发中最受关注的靶点之一。最初，人们认为艾滋病毒仅通过受体CD4的作用即可感染人体细胞，直到1996年，科学家才发现艾滋病毒感染还需要共受体（通常是CCR5）的共同作用。研究人员发现某些特定的CCR5突变体能够显著地提高或降低人体被艾滋病毒感染的几率以及被感染后病情发展的速度，例如，研究发现约百分之十的欧洲人体内具有一种截短的CCR5突变体，该突变体无法在细胞表面表达，而携带这种突变体的人群对于艾滋病毒的感染几乎是完全免疫的。至此，CCR5在艾滋病毒感染中的重要作用才引起人们的重视。

科学家们希望可以据此研发出抗艾滋病毒感染的药物，通过与CCR5的竞争性结合或使CCR5受体分子处于非活性状态而阻断艾滋病毒的入侵，目前已有少量此类抑制剂被研制成功，然而在此之前它们的作用机制仍无法被明确阐明。“我们缺少的就是可用于精确药物设计的CCR5受体分子的高分辨率结构，”吴蓓丽研究员说。

艰苦探索

2007年，吴蓓丽博士加入Scripps研究所Stevens教授的研究组开展博士后研究工作，致力于艾滋病毒的两种共受体CCR5和CXCR4的结构生物学研究。CXCR4是除CCR5外的另一种艾滋病毒共受体，少数种类的艾滋病毒以CXCR4为共受体，与CD4共同作用完成病毒入侵过程。

Stevens教授说：“从一开始她的目标就是解析这两种艾滋病毒共受体的结构并据此阐释其功能，这一明确目标一直激励着她的研究工作。”在博士后工作期间，吴蓓丽博士的研究主要集中在CXCR4受体上，她取得的重大研究成果——CXCR4的晶体结构于2010年发表在《科学》杂志上，这些工作为CCR5的结构测定奠定了基础。2011年，吴蓓丽博士加入中国科学院上海药物研究所组建自己的研究团队，在药物研究所的支持下，她继续深入该项研究，进一步探索CCR5的三维结构。

CCR5和CXCR4均属于人体内最大的受体蛋白家族——G蛋白偶联受体（GPCR）。由于GPCR蛋白表达难度大，获得足够量的用于结构研究的蛋白质样品非常困难；并且，由于GPCR蛋白构象不稳定，获得可用于X射线衍射的蛋白质晶体也极具挑战。与CXCR4相比，CCR5的结构解析需要克服更多的困难，但是，凭借解析CXCR4结构的成功经验，吴蓓丽研究员领导她的年轻团队进行了大量的筛选和优化工作，利用一种新的融合蛋白稳定了CCR5蛋白的构象；同时，与上海药物所的蒋华良、柳红和谢欣等三位研究员的研究组在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面进行合作；最终获得了高质量的蛋白质晶体，成功解析了CCR5的三维结构。