Cell新研究“歪打正着”发现白血病治疗新靶点

近日，来自美国麻省总医院和哈佛干细胞研究所的研究人员发现了一种治疗急性髓系白血病（AML）的新方法。在这篇发表在国际学术期刊Cell上的文章中，研究人员发现抑制一个特定代谢酶的作用能够促进白血病细胞的分化，减少它们的数目，降低它们形成癌症的能力。

髓样干细胞分化形成一群成熟白细胞的过程受到阻碍就会导致未成熟的异常细胞的增殖，进而抑制了正常血细胞的发育。在AML这种疾病中会发生许多基因的改变，该文章作者提出癌变过程中髓样干细胞分化的阻断需要经过几个重要的分子事件。研究人员在这些分子事件组成的通路上发现了一个潜在靶点，并且对于多数类型的AML来说这个靶点是共同的。

之前研究已经发现转录因子HoxA9在70%的AML病人体内仍然维持活性，而在髓样细胞正常的分化过程中该基因必须被关闭。但是到目前为止都还未发现靶向HoxA9的抑制剂分子。在这项研究中，研究人员开发了一种筛选HoxA9抑制剂的新方法。

他们首先利用小鼠髓样细胞通过基因工程方法过表达HoxA9建立了一个AML的细胞模型，当细胞达到成熟状态就会发出绿色荧光。随后研究人员筛选了超过33万个小分子希望找到能够让细胞产生绿色信号的小分子，绿色信号的出现意味着HoxA9 诱导的分化阻断得到了疏通。最终只有12种化合物能够实现这一目标，研究人员发现其中有11种通过抑制一个叫做DHODH的代谢酶发挥作用，到目前为止还没有研究表明DHODH在髓样细胞分化过程中发挥作用。进一步实验表明抑制DHODH的活性确实能够诱导小鼠和人类AML细胞的分化。

研究人员随后在几种AML小鼠模型中检测了一种已知的DHODH抑制剂，发现了一套能够抑制白血病细胞的剂量方案，能够延长生存时间，同时不会出现常规化疗导致的副作用。研究人员发现6周的治疗不能阻止最终的复发，而10周的治疗似乎可以使疾病得到长期缓解，包括白血病干细胞的数目减少。他们在移植了人类AML细胞的小鼠模型上也观察到了类似的结果。

研究人员表示，如果抑制DHODH治疗AML的背后机制能够得到进一步研究，将为临床试验的开展提供更多依据。

原始出处

David B. Sykes1, 2, 11, 12, 15, , , Youmna S. Kfoury1, 11, 12, François E. Mercier1, 11, 12, Mathias J. Wawer3, Jason M. Law4, 13.Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia.Cell.2016