【Leukemia】三千例患者第二次异基因造血干细胞移植的结局及影响因素

第二次异基因移植

对于第一次异基因造血干细胞移植(alloSCT)后复发的血液恶性肿瘤患者，第二次alloSCT的指征尚无共识。而在历史报道中，其具有非常高的非复发死亡率(NRM，约40%)，因此不支持进行第二次alloSCT。

但基于该领域的最新进展，可以认为第二次alloSCT后的NRM现在已经相当低。鉴于缺乏随机研究或近期全面分析，学者便基于EBMT数据集进行一项回顾性分析，收集了第二次alloSCT相关死亡率和其他主要结局参数的相关数据，如移植物抗宿主病(GVHD)的发病率、复发率和死亡原因，以及预处理及GVHD预防等，有助于血液恶性肿瘤考虑第二次alloSCT的治疗决策。研究结果近日发表于《Leukemia》。

研究结果

该研究使用EBMT注册组数据，纳入2011-2021期间接受第二次alloSCT的血液恶性肿瘤患者，包括急性白血病、慢性白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、淋巴瘤和浆细胞疾病，但排除接受过自体移植的患者。

患者和治疗特征

共纳入3356例患者，其首次和第二次alloSCT的疾病和治疗特征见表1，基础疾病包括：AML 60%、ALL 15%、MDS 8%。

对于首次alloSCT，64%的患者使用清髓性预处理。最常见的供者类型是同胞(39%)、相合非亲缘供10/10(31%)和不全相合非亲缘9/10(9%)。表2为首次和第二次alloSCT之间的事件和时间轴。首次alloSCT后，急性GVHD II-IV级发生率为16%，慢性GVHD发生率为29%。从首次到第二次移植的中位时间为1.73年。首次移植后复发到第二次移植的中位时间为0.4年。

第二次alloSCT时的中位年龄为48岁。对于第二次alloSCT，44%的患者使用清髓性预处理。对于在首次alloSCT中接受了清髓性预处理的患者，大约49%在第二次alloSCT中未接受清髓性预处理；对于首次alloSCT中未接受清髓性预处理的患者，约32%在第二次alloSCT中接受清髓性预处理。最常见的供者类型为相合非亲缘10/10(35%)、单倍型(22%)和全相合同胞(18%)。第二次alloSCT后的中位随访时间为3.7年。GVHD预防方案见表1。接受第二次alloSCT的患者中有79.1%接受后置环磷酰胺作为GVHD预防。

第二次alloSCT后的NRM、生存和复发

单因素结果如图1和表3所示。表4总结多因素分析的结果。

第二次alloSCT后2年NRM率为22%，多因素分析确定了NRM的多个危险因素：(a)第二次HSCT的年龄（每增加5岁），风险比（HR）为1.07（P<0.001）；(b)低Karnofsky评分（≥90 vs <90；HR=0.64，P<0.001）；(c)性别-女性的风险低于男性（HR=0.83，P=0.048）；(d)供体类型-单倍型供者（HR=1.50，P=0.039）和非亲缘供者者(UD) （HR=1.43，P=0.043）与相合同胞供者相比的风险更高；(e)既往GVHD增加第二次alloSCT的NRM风险（HR=1.28，P=0.009）；(f)极高DRI显著增加NRM风险（相对于低DRI[疾病风险指数]，HR=1.97，P=0.007）；(g)从首次alloSCT到复发的延迟较长与NRM风险降低相关（每年增加，HR=0.94，P=0.002），近年移植（每5年增长，HR=0.82，P=0.013）;(h) TBI也与NRM风险降低相关（HR=0.67，P<0.001）。

第二次alloSCT后2年的复发率（RI）为50%，高DRI是复发的重要危险因素（极高vs低，HR=3.33，P<0.001；高vs低，HR=2.31，P<0.001）。第二次alloSCT后2年OS为38%、PFS为28% (图1，表3)，第二次alloSCT后OS和PFS降低的危险因素与NRM大致相似(表4)。

第二次alloSCT后的恶性肿瘤复发是最常见的死亡原因，占总死亡人数的63% (n=1347)。第二次alloSCT后复发的中位时间为145天。NRM死亡原因包括：感染占总死亡的16% (n=334)，GVHD占11% (n=232)，其他alloSCT相关原因占7% (n=144)。继发性恶性肿瘤约占总死亡人数的0.5%。

第二次alloSCT后的GVHD

单因素结果如图2和表3所示。表5总结了多因素分析的结果。

在第二次alloSCT后100天，II–IV度和III-IV度急性GVHD的累积发病率分别为24%和10%(图2，表3)。多因素分析确定了急性GVHD的多个危险因素：(a)首次alloSCT后发生任何类型GVHD（对于II/IV度，HR=1.51，p<0.001；对于III/IV度，HR=1.36，P=0.029）；(b)首次alloSCT到首次复发的延迟较短（对于II/IV度，每年的HR=0.94，p=0.003；对于III/IV度，每年的HR=0.89，P=0.002）；(c)低KPS评分（≥90 vs <90；对于II/IV度，HR=0.73，p=0.001；对于III/IV级度，HR=0.70，p=0.014）(表5)。

第二次alloSCT后2年的总体慢性GVHD和广泛性慢性GVHD的累积发病率分别为30%和14% (图2，表3)。多因素分析确定了慢性GVHD的危险因素：第二次alloSCT前发生GVHD显著增加慢性GVHD（HR=1.60，p<0.001）和广泛性慢性GVHD（HR=1.83，P<0.001）风险；此外供者类型也显著影响。

第二次alloSCT的供者选择

关于第二次alloSCT的供者选择，与相合同胞供者相比，单倍型和非亲缘供者都有获益。但HLA相合供者相比， HLA不全相合非亲缘供者的NRM较低。与使用相合同胞供者相比，使用单倍型供者与所有级别慢性GVHD的风险较低相关（HR=0.60，P=0.003），且该效应在广泛性慢性GVHD中一致（HR=0.61，p=0.036)。此外，与使用相合同胞供者相比，使用非亲缘供者与所有级别慢性GVHD的风险降低相关（HR=0.67，p=0.003）(表5)。非亲缘和单倍型供者的GVHD发生率较低可能是由于不同的GVHD预防方案：接受非亲缘第二次alloSCT的患者中66%与接受相合同胞第二次alloSCT的患者中21%接受了ATG(抗T细胞/抗胸腺细胞球蛋白)体内去T细胞。此外，大多数单倍型alloSCT接受了后置环磷酰胺。值得注意的是，供者年龄与供者类型密切相关：相合同胞供者的中位年龄为47.3岁，单倍型供者为38岁，而非亲缘供者为30.2岁。

20%的病例在首次和第二次alloSCT中使用相同的干细胞供者，而80%的病例选择不同供者。在多因素分析中，使用相同供者与不同供者相比，与任何生存终点或复发均无关(表4)。此外，使用相同供者或不同供者与GVHD的发病率或严重程度也无关(表5)。

总结

作者分析了2011-2021年在恶性血液病复发后进行第二次异基因造血干细胞移植的结局。第二次alloSCT后两年的结果为：NRM 22%，复发率50%，总生存率38%，无进展生存率28%。NRM增加的关键危险因素包括：年龄较大、体能评分低、疾病风险指数高、首次alloSCT后早期复发、非亲缘/单倍型供者、第二次alloSCT前发生GVHD。首次alloSCT后的任何类型GVHD也是第二次alloSCT后急性GVHD和慢性GVHD的重要危险因素。与首次alloSCT比，第二次alloSCT会优先使用不同的供者(80%)；但在在多因素分析中，使用相同供者或不同供者与任何生存或GVHD终点均无关。

与历史报告相比，该研究显示患者结局显著改善，从而支持更广泛地使用第二次异基因造血干细胞移植，可作为第二次异基因造血干细胞移植临床决策的依据，也提供了需要考虑的NRM风险因素。

参考文献

Penack O, et al. How risky is a second allogeneic stem cell transplantation?Leukemia . 2024 Jun 25. doi: 10.1038/s41375-024-02318-3.