继发性与原发性闭经病因有哪些区别？诊断要点有哪些？

根据我国闭经指南，原发性闭经是指女孩年龄超过14岁，第二性征未发育，或年龄超过16岁，第二性征已发育，月经仍未来潮。正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原有月经周期停止3个周期以上，则诊断为继发性闭经。美国妇产科医师协会（ACOG）指南中的定义与中国指南相比，除年龄界值各小1岁外，其他诊断条件均相同。

无论“原发性闭经”还是“继发性闭经”，仅为症状性诊断，更重要的是找到特异性病因，进而予以针对性治疗。闭经根据部位分为下丘脑性闭经、垂体性闭经（或此二者合称为中枢性闭经）、卵巢性闭经、子宫性闭经；根据促性腺激素水平分为高促性腺激素、低促性腺激素和正常促性腺激素水平性闭经。

闭经的病因复杂多样，涵盖多种妇科内分泌疾病，是最能体现专科医生诊治能力的病种。本文对北京协和医院2021年度初诊的闭经门诊病例进行回顾性分析，旨在全面了解闭经病例的病因构成及诊治现状，并探讨改善诊治流程的必要性和可行性。

一、闭经患者的分类及病因

1.闭经患者的基本情况：本研究共收集到闭经病例784例。原发性闭经238例（30.4%），继发性闭经546例（69.6%）；其中，中枢性闭经295例（37.7%），卵巢性闭经283例（36.1%），子宫性闭经30例（3.8%），高雄激素血症78例（9.9%），高泌乳血症62例（7.9%），DSD 36例（4.6%）；FSH水平分类中，FSH＜5 U/L为214例（27.3%），5 U/L≤FSH≤10 U/L为241例（30.7%），10 U/L＜FSH≤25 U/L为38例（4.8%），25 U/L＜FSH＜40 U/L为23例（2.9%），FSH≥40U/L为268例（34.3%）。

2. 闭经患者的病因：原发性闭经中以先天性发育异常的疾病为主，包括性腺发育异常和生殖道发育异常以及两者混合的多种情况；继发性闭经中则以卵巢功能下降以及中枢性闭经为主。具体病因分类和FSH水平详见表1。

二、原发性闭经及继发性闭经患者血清不同FSH水平占比情况

比较原发性和继发性两种类型闭经患者的FSH水平发现，不同FSH水平病例在两组中的占比有所不同。在原发性闭经病例中，低促性腺激素和高促性腺激素性闭经的病例分别占42.0%（100/238）和31.1%（74/238）；在继发性闭经病例中，卵巢功能下降乃至早衰的病例最多，占39.9%[（14+14+190）/546]，其次为正常促性腺激素水平的闭经病例，占35.3%（193/546），低促性腺激素性闭经占20.9%（114/546）（图1）。

三、原发性闭经和继发性闭经患者的病变部位比较

原发性闭经中，中枢性闭经、卵巢性闭经和DSD是占比顺位的前3名，分别占38%、26%和15%；继发性闭经的前3位病因是卵巢性闭经、中枢性闭经和高泌乳素血症，分别占41%、37%和11%（图2）。另外在因卵巢功能下降导致的继发性闭经病例中，POF、DOR和POI的占比分别为87.2%（190/218）、6.4%（14/218）和6.4%（14/218）。

四、患者的染色体检查情况

在238例原发性闭经患者中，高促性腺激素性闭经病例中的染色体检查率达到89.2%（66/74），其中41.9%（26/62）为46,XX性腺发育不全，35.5%（22/62）为Turner综合征，22.6%（14/62）为其他性发育异常。在DSD病例中，性激素水平不符合经典特点的情况散发出现在Turner综合征、46,XX单纯性腺发育不全、46,XY单纯性腺发育不全和雄激素不敏感综合征中（表1）。继发性闭经常规不行染色体检查，故未统计。

五、中枢性闭经的诊断现状

在原发性中枢性闭经病例中，低促性腺激素与正常促性腺激素性闭经的比例为78:12，低促性腺激素占86.7%，为进一步明确垂体反应性行达必佳试验，但其中仅11.5%（9/78）例行达必佳试验者分别提示垂体低反应或高反应（提示PCOS潜质），84.6%（66/78）的低促性腺激素性闭经病例原因不明；正常促性腺激素性闭经的12例病例中2例行达必佳试验提示为垂体高反应，其余83.3%（10/12）原因不明。

在继发性中枢性闭经病例中，低促性腺激素与正常促性腺激素性闭经的比例为85:108，低促性腺激素性闭经占41.4%（85/205），其中9.4%（8/85）例行达必佳试验，除1例垂体低反应外，均提示垂体正常反应而推测为下丘脑闭经；正常促性腺激素性闭经占52.7%（108/205），其中7.4%（8/108）行达必佳试验，均提示为下丘脑性闭经。

讨  论

一、继发性闭经与原发性闭经相比，病因构成有显著区别

1. 卵巢功能下降是最常见的病因，但DOR和POI的比例不高：继发性闭经中卵巢功能下降最常见，占41%，其中POF占87.4%，DOR和POI分别只占6.3%，与80年代一项经典的纳入262例继发性闭经患者的病例研究结果（10%为染色体正常的卵巢功能衰竭）相比，本组病例中POF的比例有明显升高。

POI及DOR可能是POF的早期阶段，但遗憾的是，如果以闭经为评估起点，绝大多数患者已进入POF的阶段，有更多改善预后机会的DOR或POI病例并不多；提示我们对于卵巢储备功能的评估，应从月经失调起就予以关注，以便更早发现卵巢功能下降，积极干预。

2. 高泌乳素血症和高雄激素血症在继发性闭经中较原发性闭经更常见：高泌乳血症及高雄激素血症均可导致闭经，在继发性闭经中较原发性闭经更常见。文献报道在继发性闭经中，高泌乳素血症可占10%~25%。本研究中，高泌乳血症在继发性闭经占10.8%（59/546），与文献相符。而全部高泌乳素血症患者中继发性闭经者占95.2%（59/62），仅3例（4.8%）为原发性闭经。导致高泌乳素血症的诸多病因中，临床最多见的是垂体腺瘤或特发性高泌乳素血症。北京协和医院1984年报道的135例高泌乳素血症中，垂体腺瘤或特发性高泌乳素血症分别占45.2%和47.4%。本次研究统计，两者分别占70%（42/60）和30%（20/60）。

雄激素升高的疾病包括PCOS、CAH、分泌雄激素的肿瘤等；与高泌乳素血症类似，高雄激素血症更多见于继发性闭经（70.5%，55/78），少数（29.5%，23/78）可在原发性闭经病例中被诊断。继发性闭经中，高雄激素血症的最常见病因是PCOS，比例高达90.9%（50/55）；而原发性闭经中，CAH是导致高雄激素血症的最常见病因，占69.6%（16/23）。

3. 正常促性腺激素性闭经病例约占1/3，绝大多数病因不明：继发性闭经中，低促性腺激素性闭经病例占20.9%，虽绝大多数也没有进行达必佳试验，但通常能够根据病史找到下丘脑或垂体功能障碍的证据。而对于占据35.3%的正常促性腺激素水平继发性闭经病例，其中减重+运动、精神压力大以及产后状态是相对多见的诱因，推测为下丘脑功能障碍可能性大。就16例接受达必佳试验的结果而言，除1例明确有垂体手术史而证实有垂体低反应外，均符合下丘脑功能障碍，故对于继发性闭经的非高促性腺激素性闭经患者而言，绝大多数为下丘脑功能障碍，病史的信息更重要，而达必佳试验的必要性不如对原发性闭经的诊断更重要。

二、原发性闭经的诊断要点

1. 强调对“高促性腺激素性闭经”病例进行染色体的筛查，可助于诊断绝大多数DSD：研究显示，10%~56%的闭经患者存在染色体异常，尤其在原发性闭经患者中，染色体异常可达1/3至2/3。在一项80年代经典的关于原发性闭经的大型病例系列研究中，病例分类的方法与本研究不尽相同，最常见的病因是性腺发育不全，占43%，其中Turner综合征是绝大多数，同时也包括一定比例的46,XY性发育异常病例。我们的回顾性研究是按照特异性诊断尽量按病变部位分类，DSD作为特殊的一类，在原发性闭经病例中占15%，排第3位，Turner综合征归属于卵巢性闭经，约占其中的一半。在74例高促性腺激素性闭经病例中，染色体检查率83.8%，其中58.1%明确诊断为Turner综合征或其他性发育异常，再次证实染色体检查对于原发性闭经病例诊断的重要性和必要性。

临床常用的染色体G带显色法，可以检测染色体数目上的变化和结构上大片段的缺失、重复、倒位、异位等，但不能发现微小缺失或特定基因的变异，对于G显带核型正常的患者鼓励行进一步精准的基因检测。

对于相对较常见的Turner综合征患者，还应强调对小的额外标记染色体（small supernumerary marker chromosome，sSMC）的关注，可考虑常规进行Y基因性决定区（sex-determining region of Y-chromosome，SRY）的筛查。我中心前期的相关研究表明，18.8%的Turner综合征患者具有sSMC，其中SRY表达率接近100%，此类患者的性腺恶变率显著增高，具有手术切除指征，处理原则不同于普通Tuner综合征，值得临床上提高警惕。

2. 先天性苗勒管发育不全是重要鉴别诊断之一，以MRKH综合征最为多见：原发性闭经中先天性苗勒管发育不全是重要鉴别诊断之一，其中MRKH综合征最常见，在Reindollar等的经典文献和我们的研究中分别占15%和10.1%。我们的研究将MRKH综合征归入子宫性闭经。最需要与MRKH综合征相鉴别的是完全型雄激素不敏感综合征（CAIS），两者外观表现相似，均为阴道盲端，但CAIS的染色体核型为46,XY，性激素水平中睾酮为男性水平，只要完善染色体和性激素水平检查，鉴别诊断通常不困难。

3. 低促性腺激素原发性闭经病例的诊断相当欠缺：本中心原发性闭经病例中低促性腺激素水平的病例100例，除部分MRKH综合征和DSD病例外，78例被笼统归类于中枢性闭经，其共同表现均为促性腺激素及雌二醇水平低下，无第二性征发育。仅9例行达必佳试验评估了垂体的功能状态，而其余69例（88.5%）则具体原因不明，可见针对低促性腺激素原发性闭经的诊断还相当欠缺。

低促性腺激素和低性腺激素水平的病变可分为可逆性和不可逆两大类，前者可能与青春期延迟、体重下降/厌食、原发性甲状腺功能减低、先天性肾上腺增生和库欣综合征等有关；而后者包括先天促性腺激素缺乏综合征和获得性解剖性病变，如垂体瘤、颅咽管瘤等。因此对于中枢性闭经而言，头或鞍区的影像学检查是必要的，另外排除甲状腺或肾上腺功能异常，进而还需要通过达必佳试验排除体质性青春期延迟后考虑特发性低促性腺激素性闭经（IHH）。

IHH是下丘脑GnRH合成和分泌缺陷或水平下降进而导致垂体促性腺激素（FSH，特别是LH）分泌功能下降引起的。最具代表性的先天遗传性IHH，常伴有嗅觉异常，多认为与KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH等基因突变相关，需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素和骨龄等诸多因素，除外垂体前叶激素分泌障碍及其他继发性因素方能诊断。尽管低促性腺激素性闭经的药物治疗均为人工周期激素补充，但特异性诊断及病因的探索仍是重要的目标。

综上所述，通过对本中心年度内闭经病例的回顾性分析，加深了对闭经病因鉴别诊断的理解。原发性闭经与继发性闭经的病因构成有很大区别，原发性闭经的高促性腺激素性闭经病例以DSD为主，应落实染色体的检查以明确诊断；而继发性闭经中高促性腺激素性闭经病例以卵巢功能下降为主，并且与历史文献相比，其发病率有明显升高，同期处于DOI或POI早期阶段的病例较少，治疗预后并不乐观，提示应从月经失调开始关注卵巢储备功能，否则发展到闭经阶段已经为时过晚。

中枢性闭经无论在原发性闭经还是继发性闭经中均占有较大比例，临床上针对区分下丘脑和垂体功能状态的进一步检查十分欠缺，这对于原发性闭经的精准诊断是不利的。而继发性中枢性闭经多能从病史中识别下丘脑功能障碍的诱因（体重下降或压力等）或垂体功能受损的原因（如手术等），常规行达必佳试验的必要性不大。值得关注的是，继发性中枢性闭经中，有相当比例的患者非典型的低促性腺激素性闭经，而是正常促性腺激素水平，两者的转归是否不同有待于进一步随诊。

文章来源：卫莹，邓姗.单中心年度门诊闭经病例横断面调查[J].生殖医学杂志，2023,32(5):685-692.