副肿瘤性天疱疮的治疗进展

副肿瘤性天疱疮(PNP)是一种上皮细胞自身免疫性副肿瘤性疾病，其特点是产生针对表皮抗原成分的自身抗体，包括桥粒斑蛋白I(250000)和n(210000)、大疱性类天疱疮抗原(230000)、包斑蛋白(210000)、周斑蛋白（190000)等临床表现为在潜伏性或已确诊的肿瘤基础上出现疼痛性黏膜糜烂，可进展为躯干及四肢的多形性皮疹。

PNP的临床表现和肿瘤没有特定的先后顺序，虽然大约1/3的患者在出现皮损时尚未发现恶性肿瘤，但已证明PNP与肿瘤相关。

有作者对163例PNP的患者进行了综述，84%患有血液系统相关性肿瘤，非霍奇金淋巴瘤为38.7%、慢性淋巴细胞性白血病为18.4%、Castleman病为18.4%、胸腺瘤为5.5%。

在非血液系统肿瘤中，恶性肿瘤占8.6%，包括胰腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤鳞状细胞癌和肾癌等，肉瘤较少见，如低分化肉瘤、网状细胞肉瘤、脂肪肉瘤、树突状细胞肉瘤、平滑肌肉瘤和恶性神经鞘瘤。

PNP的治疗主要包括两个方面:对潜在肿瘤的治疗和对自身免疫反应的治疗。但在肿瘤识别之前，可在监控和充分支持疗法的基础上行早期免疫抑制治疗。

1 伴发良性肿瘤的PNP治疗

对伴有良性肿瘤的PNP患者，如良性胸腺瘤或Castleman肿瘤，明显特点是肿瘤切除前，对糖皮质激素和免疫抑制剂等治疗反应较差，若不及早切除肿瘤，在后期可出现严重的闭塞性支气管炎，大多数患者会在较短时间内死亡，因此，在确定了肿瘤的部位、大小和性质后，应立即作手术切除的准备。

术前:①控制呼吸道感染，采用敏感的抗生素；②控制皮损，尤其要确保手术切口皮肤的完整性，大面积的皮损反映了患者血中有高滴度的自身抗体，可采用大剂量丙种球蛋白静脉滴注；③改善患者的一般状况，注意纠正低蛋白血症。

考虑到手术中，富含血管的肿瘤受到挤压，可导致瘤细胞所产生的抗体大量释放，引起术后症状一过性加重，尤其是胸闷、呼吸困难等症状，为此，可采取在手术中给予大剂量丙种球蛋白静脉滴注，剂量为20~30g。

肿瘤切除后，辅以中等剂量的泼尼松治疗，皮损即迅速好转，黏膜损害经过一段时间也逐渐恢复，全身状况会明显改善。

虽然有少数病例报道显示，在肿瘤切除后仍会出现病情迁延，但大部分胸腺瘤或Castleman肿瘤相关的PNP患者，手术能够显著改善黏膜病变、治愈皮损和降低血清天疱疮自身抗体，在为期6~48个月的随访中，无临床或影像学复发。

2 伴发恶性肿瘤的PNP治疗

对伴发恶性肿瘤的PNP患者，若不宜手术切除，则可采用化疗或放疗。对于皮疹尚缺乏特异性的治疗。

2.1糖皮质激素:

常作为治疗PNP的一线用药，但多数情况下冲击或大剂量使用糖皮质激素治疗，疾病仍在进展或不缓解。糖皮质激素对疾病的皮肤表现有疗效，但对口腔炎的疗效甚微。

PNP的临床标志之一是黏膜损害对多数治疗抵抗，但单独使用糖皮质激素确实有效。Yan等报道1例患有淋巴细胞白血病的PNP患者，口服泼尼松45mg/d(体重为65kg)，配合传统中药治疗，皮损在2周后治愈，口腔黏膜和口唇损害也明显改善，泼尼松减量后维持3〜4个月，口腔损害复发并广泛累及口唇和整个口腔黏膜，再次口服泼尼松60mg/d，口腔损害得到控制。

2.2免疫抑制剂:

PNP治疗反应的不同取决于潜在肿瘤和联合方案的使用，包括系统性应用糖皮质激素和免疫抑制剂的联合使用。大剂量的环磷酰胺联合糖皮质激素治疗PNP有显著疗效。但在环孢素联合糖皮质激素治疗PNP的病例中，虽然皮损有所改善，但对黏膜损害的疗效尚不确定。

Miltenyi等最近报道1例患有Castleman肿瘤（不能完全切除)的女患者，使用糖皮质激素、沙利度胺和环孢素联合治疗（甲泼尼松25mg、沙利度胺200mg和环孢素150mg)，患者的牙龈增生和口腔溃疡对其治疗敏感，在肿瘤局部切除后的18个月可见到疾病持续控制。

相比之下，患有慢性淋巴细胞白血病的PNP患者联合口服环孢素5mg.kg-1.d-1和泼尼松35mg/d，治疗2个月，黏膜损害显著改善。

Gergely等报道患有B细胞淋巴瘤的PNP患者，应用环孢素每天7mg/kg成功治愈了黏膜损害。但应注意的是，在B细胞恶性肿瘤中应用环孢素有造成B细胞增殖的风险。

2.3静脉滴注免疫球蛋白（IVIG):

由于免疫球蛋白直接作用于参与该疾病发病机制的B细胞抗体，因此，IVIG—直作为PNP的支持疗法。Nanda等报道了患有潜在B淋巴细胞性慢性白血病和丙型病毒性肝炎的PNP患者，联合使用糖皮质激素，在减少皮损的严重程度上取得了理想的疗效。而且Castleman肿瘤切除前后，IVIG可以减少患者循环自身抗体。

2.4血浆置换法:

血浆置换法能够清除患者血浆中存在的由肿瘤细胞产生的自身抗体而改善病情。Izaki等报道1例患有慢性淋巴细胞白血病的PNP患者，其严重的黏膜损害对糖皮质激素冲击治疗抵抗，应用血浆置换法(每周2次)能够适当改善病情，自身抗体滴度从1:640~1:1280下降到1:20~1:40。

Vezzoli等推荐联合使用强效的B细胞抑制剂，例如，环磷酰胺联合血浆置换法，以防止撤出血浆置换后自身抗体的反跳现象。

2.5外用他克莫司:

Vecchietti等对CD20+滤泡型非霍奇金淋巴瘤的PNP患者（皮损对系统性R-CH0P化疗反应良好，但持续有糜烂性口炎)给予0.03%的他克莫司口服液，每天漱口3次，每次持续5min。

2周后损害明显改善，6周后损害完全消退。血液中检测不到他克莫司。在随后的12个月里，患者舌头溃疡复发了6次，每次均以局部外用2周的他克莫司控制，表明局部外用他克莫司对于PNP的黏膜损害有较好的疗效，尚没有其他免疫抑制剂的严重不良反应。

2.6生物制剂:

利妥昔单抗(rituximab，美罗华)作用于B细胞自身抗体和潜在的恶性肿瘤本身，在PNP患者中应用利妥昔单抗显示出了较好的治疗前景，特别是滤泡性非霍奇金淋巴瘤。

Schmidt等综述了13例CD20+的B细胞恶性肿瘤的PNP患者，应用利妥昔单抗治疗，发现有2例疾病仍在进展。研究发现，晚期PNP和晚期恶性肿瘤的患者不如早期患者对利妥昔单抗的反应好，其原因尚不清楚另外，阿来珠单抗(alemtuzumab)也可用于PNP的治疗，其作用于T淋巴细胞和B淋巴细胞，保护造血干细胞。

Hohwy等报道1例难治性患有淋巴细胞白血病的PNP患者，应用各种治疗方法包括糖皮质激素、局部外用他克莫司、环孢素和IVIG均无明显疗效，通过每周3次静脉应用阿来珠单抗30mg，连续12周后，皮肤和黏膜损害在治疗的前2~4周消退。治疗后12个月患者仍处于缓解期，通过500mg吗替麦考鼢酯和5mg泼尼松维持治疗。

总之，对于PNP的治疗，由于潜在肿瘤的类型、治疗时疾病的进程和合并症，每例患者对治疗反应有很大的可变性，因此，在密切监控和支持疗法的评估下，应兼顾肿瘤和自身免疫反应的治疗，以期取得更好的疗效。