Nat Rev Immun：T细胞稳定性及FOXP3谱系特异性研究

3月22日，国际著名评论杂志Nature Reviews Immunology 在线刊登了一篇评论文章“调节T细胞—稳定与承诺的一个问题”（Regulatory T cells: A question of stability and commitment），文章中，评论者针对T_Reg细胞的稳定性以及FOXP3的谱系特异性进行了精彩的评论。

调节T（T_Reg）细胞通常由它们的转录因子叉头盒子P3（FOXP3）的表达来定义，然而一些研究对T_Reg细胞的稳定性以及FOXP3的谱系特异性提出了质疑。人类活化T细胞能够在没有获得一个调节表型的情况下下调FOXP3的表达，并且FOXP3⁺细胞能够丧失FOXP3表达，并在炎症或淋巴细胞减少的过程中获得一个效应细胞表型。这项研究通过提出一个并不置于T_Reg细胞谱系中的较少的FOXP3⁺ T细胞系的存在，从而化解了这些争论。

作者培育了表达红色荧光蛋白（RFP）的小鼠，从而能够识别FOXP3⁺细胞，并且它们的后代与FOXP3的继续表达无关（Foxp3^GFPCreROSA26^RFP小鼠）。在成年小鼠中，10%～20%的RFP+CD4⁺外围T细胞（而非RFP⁺CD4⁺未成熟胸腺细胞）是FOXP3^–，表明这些细胞在外围抑制了FOXP3的表达。RFP⁺FOXP3^– (exFOXP3) T细胞具有一种效应物或记忆表型，能够产生不同的效应物细胞因子，以及表达低水平的TReg细胞标记物。

作者还发现，当FOXP3^–幼稚T细胞在缺乏转化生长因子-β的试管内被激活时，约10%的细胞上调了FOXP3的表达。然而，这些被活化诱发的FOXP3⁺细胞并没有上调T_Reg细胞的特征基因，并没有抑制T细胞增生，以及在再刺激后没有保持FOXP3的表达。总的来说，这些结果证实了FOXP3在小鼠T细胞中的表达能够变得不稳定。

继承性转移试验表明，外围诱发的FOXP3⁺ T细胞能够被分离为不稳定和稳定的细胞系。来自表达了LY5.1的小鼠的FOXP3–CD4⁺ T细胞被首先转化为小鼠表达的LY5.2；在2到8周之后，FOXP3⁺CD4⁺ T细胞（由内生的LY5.2+细胞以及LY5.1⁺细胞组成的一个细胞系，能够上调FOXP3的表达）被从这些小鼠中转化为淋巴细胞减少的接受者。当在4周后进行分析时，一些LY5.1+细胞成为了FOXP3^– ，并广泛地增殖。FOXP3–LY5.1⁺细胞的百分比以及细胞系扩张的程度，与LY5.1⁺细胞存在于LY5.2⁺小鼠中的时间长度呈负相关性。换句话说，FOXP3表达的稳定性与其被表达的时间长度有关。FOXP3⁺胸腺细胞的继承性转移表明，胸腺引发的外围FOXP3⁺ T细胞具有稳定的FOXP3表达。

这些发现表明，FOXP3的稳定性取决于FOXP3是否是在胸腺或外围中被引发的。与此一致，一个外围的百分比引发FOXP3⁺ T细胞——但不是胸腺引发的FOXP3⁺ T细胞——丧失了FOXP3的表达，并在适当的偏光条件下加以刺激时分泌出效应物细胞因子。那些外围诱发的丧失了FOXP3表达的FOXP3⁺ 细胞是典型的CD25^–/low细胞，然而CD25hi外围引发的FOXP3⁺ 细胞则具有稳定的FOXP3表达。总之，这些结果表明，FOXP3表达仅仅在一个CD25^–/low外围诱发的FOXP3⁺ 细胞的暂时细胞系中不稳定。此外，这种细胞系被发现具有缺陷抑制活性。

最终，作者指出，在激活后，30%的exFOXP3 T细胞能够重新获得FOXP3表达和抑制的活性，并且这种能力与一种脱甲基Foxp3基因座相一致。相比之下，具有一个甲基化Foxp3基因座的exFOXP3细胞能够不再表达FOXP3，并将在激活后拥有一个效应细胞表型。

这些结果与FOXP3⁺ 细胞的不稳定性并不代表T_Reg细胞的“再编程”的一个模型相一致，而不是不具有抑制活性的并能够分化为FOXP3^–效应细胞的一个短暂的较少的自由FOXP3⁺ 细胞系。尽管一些T_Reg细胞能够丧失FOXP3表达，但它们保持了一个抑制活性的外成记忆，并不会转化为效应细胞；因此作者将它们视为“潜在的”T_Reg细胞。（生物谷 bioon.com）

doi:10.1038/nri3181
PMC:
PMID:

Regulatory T cells: A question of stability and commitment

Kirsty Minton

Regulatory T (TReg) cells are commonly defined by their expression of the transcription factor forkhead box P3 (FOXP3), but some studies have questioned the stability of TReg cells and the lineage specificity of FOXP3. Human activated T cells can upregulate FOXP3 expression without acquiring a regulatory phenotype, and FOXP3+ cells can lose FOXP3 expression and acquire an effector cell phenotype during inflammation or lymphopenia.