Nature：揭开白藜芦醇的延年益寿之谜
2014-12-23 佚名 生物通
白藜芦醇（resveratrol）是红酒和葡萄中一种备受关注的天然成分，曾一度被吹捧为是一种永葆青春的灵丹妙药。来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们，在新研究中证实白藜芦醇可强有力地激活人类细胞中一种进化上古老的应激反应。这一研究发现应当可以揭开有关白藜芦醇真正作用机制的谜题，消除此前的诸多争议。他们的研究论文在线发表在12月22日的《自然》（Nature）杂志上。该项目的高级研究员、斯
白藜芦醇（resveratrol）是红酒和葡萄中一种备受关注的天然成分，曾一度被吹捧为是一种永葆青春的灵丹妙药。来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们，在新研究中证实白藜芦醇可强有力地激活人类细胞中一种进化上古老的应激反应。这一研究发现应当可以揭开有关白藜芦醇真正作用机制的谜题，消除此前的诸多争议。他们的研究论文在线发表在12月22日的《自然》（Nature）杂志上。
该项目的高级研究员、斯克里普斯研究所Skaggs化学生物学研究所教授Paul Schimmel说：“这一应激反应代表了一直以来很大程度上被忽视了的一个生物学层面，结果证实白藜芦醇以比以往研究中低得多的浓度激活了它。”
论文的主要作者、Schimmel实验室高级研究助理Mathew Sajish说：“借助这些新研究发现，我们认识了有关白藜芦醇已知有益效应的一个新的基本机制。”
白藜芦醇是一种化合物，其存在于葡萄、可可豆、日本紫菀（Japanese knotweed），以及其他一些响应感染、干旱和紫外线辐射等应激的植物中。根据研究人员的报道，它可以延长肥胖小鼠的寿命及预防糖尿病，极大地提高在车轮上奔跑的普通小鼠的耐力，在过去的十年里白藜芦醇吸引了科学界和大众的广泛兴趣。
尽管如此，直到最近这一领域的科学家们对于白藜芦醇激活来促进健康的信号通路仍然存在意见分歧，并对人们所猜测的某些白藜芦醇健康利益——特别是在某些实验中所采用的不切实际的高剂量提出了质疑。
这场争议的局外人
Schimmel和Sajish作为局外人陷入到了这场争议之中。众所周知，Schimmel的实验室从事的并非是白藜芦醇研究，而是一个古老的酶家族：tRNA合成酶。这些酶的主要和基本功能是帮助将遗传物质翻译为构成蛋白质的氨基酸构件。然而自上世纪90年代以来，Schimmel和其他的一些研究人员发现，在哺乳动物中tRNA还获得了一组广泛的附加功能。
TyrRS是一种将氨基酸酪氨酸与编码它的遗传物质关联起来的tRNA合成酶，在应激条件下它可以移动到细胞核中。早前，Schimmel实验室的前成员、斯克里普斯研究所化学生理学与细胞和分子生物学系教授杨祥磊（Xiang-Lei Yang，音译）发现了一些迹象表明，TyrRS似乎担当了一种保护性的、应激反应性角色。Sajish指出，白藜芦醇似乎具有极其相似的应激反应特性，也很像TyrRS的常规结合伴侣酪氨酸。“我开始将TyrRS视作是白藜芦醇的一个潜在靶标，”他说。
在这项新研究中，Sajish和Schimmel将TyrRS与白藜芦醇放置了在一起，并通过X射线晶体学等试验证实白藜芦醇确实模拟了酪氨酸，其能够紧密地装入到TyrRS的酪氨酸结合口袋中。研究小组发现，TyrRS与白藜芦醇结合会使其脱离蛋白质翻译角色，将其引导到细胞核中发挥功能。
在细胞核中追踪结合白藜芦醇的TyrRS，研究人员确定它抓住并激活了称作为PARP-1的蛋白。PARP-1是一种主要应激反应和DNA修复因子，人们认为其对寿命具有重大的影响。科学家们在注入白藜芦醇的小鼠中证实了这种互作。TyrRS激活PARP-1转而导致了一系列保护性基因，包括肿瘤抑制基因p53和长寿基因FOXO3A与SIRT6活化。
2000年代早期，第一批有关白藜芦醇的研究表明，它通过激活长寿基因SIRT1对健康造成了某些积极影响。但近来，一些人对SIRT1介导白藜芦醇健康促进效应提出了质疑（延伸阅读：Science重要论文平息争议，确证长寿之道）。
研究小组的实验表明，采用比以往的一些著名研究（包括以SIRT1为焦点的研究）低1000倍剂量的白藜芦醇，都可以显著地激活这一TyrRS-PARP-1信号通路。“基于这些研究结果，可以想象适度的饮用几杯富含白藜芦醇的红酒将提供给个体足够的白藜芦醇，通过这一信号通路来引发保护性效应，”Sajish说。他还认为，只在不切实际高剂量时才显现的一些白藜芦醇效应有可能混淆了从前的一些研究结果。
为什么白藜芦醇——植物中所生成的这样一种蛋白质，能够如此有力且特异性地激活人类细胞中的一个重要应激反应？研究人员猜测，有可能它在植物细胞中发挥了相同的作用，或许也是通过TyrRS。鉴于它与氨基酸的关联，TyrRS对于生命至关重要，自植物和动物进入独立的进化途径以来数亿年里TyrRS都没有发生很大的改变。“我们认为TyrRS已进化充当了在几乎所有生命形式中起作用的，一个基础细胞保护机制的顶级开关或激活子，”Sajish说。
白藜芦醇在哺乳动物中自然发挥活性，有可能是刺激作用的一个范例：其适度激活了促进健康的一种自然应激反应。“如果白藜芦醇可给哺乳动物带来显著的利益，它们有可能已与生成白藜芦醇的植物进化出了一种共生关系，”Sajish说。
Schimmel说：“我们认为这只是冰山的一角。有更多的氨基酸仿制品可以像这样在人体中产生有益效应。我们现正在对此开展研究工作。”
Schimmel和他的实验室也在寻找可比白藜芦醇更有效激活这一TyrRS应激反应信号通路的分子。
原始出处：
Mathew Sajish & Paul Schimmel.A human tRNA synthetase is a potent PARP1-activating effector target for resveratrol.Nature (2014) doi:10.1038/nature14028
Sajish M1, Zhou Q, Kishi S, Valdez DM Jr, Kapoor M, Guo M, Lee S, Kim S, Yang XL, Schimmel P.Trp-tRNA synthetase bridges DNA-PKcs to PARP-1 to link IFN-γ and p53 signaling.Nat Chem Biol. 2012 Apr 15;8(6):547-54. doi: 10.1038/nchembio.937.
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