「肿瘤·对话」张红梅教授：非小细胞肺癌免疫治疗未来方向—明确耐药机制及筛选获益人群！

张红梅教授：非小细胞肺癌引领了肿瘤靶向治疗的前沿。对于非小细胞肺癌，驱动基因包括EGFR19外显子的缺失和L858R的点突变、ALK基因融合、ROS1突变。除此之外，还包括BRAF突变，HER2突变和MET14跳突等。

目前，比较热门的是KRAS G12C突变，还有一些罕见靶点如NTRK基因融合（NTRK1/2/3三种亚型），虽然少见，但中国人口基数大，目前也已经有靶向药上市。另外，HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18号-21号外显子突变较多，可表现为HER2过表达、点突变及扩增等，这些都是我们非常关注的驱动基因。

近年来，基于肺癌EGFR突变和ALK融合等，新药不断更新迭代。还有一些新药，更类似于异病同治，如BRAF靶向疗法，达拉非尼和曲美替尼获批既往用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，今年3月又获批肺癌一线治疗适应症，用于BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌的治疗。另外，对于NTRK突变，虽然罕见，但是目前靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼也已获批上市，使得少数NTRK突变患者也能够获益。

张红梅教授：对于驱动基因阴性，在不同的临床研究中，有不同的定义。大多数临床研究会定义为无EGFR突变、ALK融合。对于是否具有KRAS G12C突变，是否具有HER2突变，ROS1突变或MET14跳跃突变等，现有的标准治疗是以PD-1或PD-L1为基石的免疫联合化疗方案，也已经成为驱动基因阴性患者的一个重要的选择。

驱动基因阴性，我个人更倾向于是否有可及的靶向药。如TP53突变作为一个重要的突变基因，目前并无靶向药，对于此类患者，与KRAS/TP53复合突变患者一样，一般采取免疫或免疫联合化疗方案获益。在临床中，还包括PIK3CA、CDKN2A等突变，可能与mTOR通路、CDK细胞周期等相关，目前也没有相应的靶向药物，临床上往往忽视这些突变，将其归为驱动基因阴性。

因此，这个定义很难统一。

当然，对于驱动基因阴性的患者，一线免疫联合化疗也是非常有效的方法。指南中也在三线治疗中推荐抗血管生成类药物如安罗替尼以及其他的双免治疗等。

张红梅教授：驱动基因阳性患者出现耐药后，从分子层面讲，应当再次通过基因检测来明确耐药机制。如EGFR突变患者，经过再次基因检测后明确耐药机制，即T790m突变，因此不会再将免疫治疗作为耐药后的首选疗法，而是选择EGFR-TKI如奥希替尼。那么，后续奥希替尼出现耐药后，继续通过基因检测进一步明确耐药机制，如旁路激活、BRAF突变或者是其他突变如MET扩增或MET跳突等，更多的是基于奥希替尼进行联合靶点治疗。

但是对于部分出现耐药后无靶向药可选的患者，则要依据患者的PS评分、身体储备状态、基础疾病以及相应激素应用情况等优先推荐联合免疫治疗。联合治疗模式包括免疫联合化疗、免疫＋化疗联合抗血管生成等。

除了分子层面之外，对于不同临床进展期如局部进展、缓慢进展或全面爆发性进展期等，吴一龙院长也提出来了不同的模式。局部进展期给予加用局部治疗；爆发性进展需要再次调整药物治疗；以脑进展为主则需要加用立体定向放疗等手段。因此，从临床和分子层面，任何一个驱动基因阳性患者出现进展后，都需要综合评估，精细的分析评估并依据现有的临床研究证据及真实世界数据，来帮助患者选择个体化的后续治疗指导。

张红梅教授：生物标志物最为成熟的方法是伴随诊断，首先是PD-L1的表达评估。在PD-L1免疫组化检测评分包括TPS和CPS等，评分越高PD-L1表达就越高，相关数据提示在PD-1单抗如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等的单药或联合治疗中获益更大。

第二个是MSI-H，也就是微卫星高度不稳定。

第三个是TMB-H。目前，不同中心对于初诊患者已经不再局限于小panel检测如肺癌9基因或11基因等，往往开始采用大panel检测如TMB，对于TMB＞10的患者被认为可能是免疫治疗的潜在优效群体。也有研究发现KRAS突变以及KRAS和TP53共突变患者可能是潜在优效群体。是有效人群。那么相反，对于KRAS和LKB1复合突变的患者，免疫治疗疗效较差，因此需要考虑联合治疗。

此外，在其他的癌种如肠癌的POLE基因，在肺癌中虽不多见，但如果通过大panel检测到，那么这部分患者是否也可能成为免疫治疗的优效群体呢？这些都需要在安全性可控的情况下逐一尝试。这也契合了我们异病同治的思路，他山之石，可以攻玉。

因此，在整个肺癌的免疫治疗中，首先需要更精细的检测评估肿瘤细胞浸润情况。目前认为，瘤内的抑制性可能会影响临床免疫治疗的评估，部分患者可以作以瘤内抑制性为主的免疫评分，也许可以帮助挖掘更多部分的获益群体。

部分研究者还致力于通过检测外周血淋巴细胞、细胞因子及γ干扰素等提前预测免疫治疗疗效。这是非常有意思的探索，也期待能够带来更简捷的方法动态帮助临床评估免疫治疗的疗效，提早预示可能出现的耐药及严重不良反应的发生等。

张红梅教授：现阶段的不足主要在于临床中及临床研究中处于生存曲线以下的患者。对于原发性耐药患者，目前并没有更好的biomarker预测，也无法预测哪部分患者可能因为免疫治疗而出现不良副反应。如果能够更好的预测免疫治疗疗效，可以指导临床精准施治，更好的管理患者。

现阶段，对于耐药机制的探索是未来研究的方向。目前来讲，免疫治疗并没有满足的一部分患者的临床需求，基础研究，转化研究和临床研究也都致力于让更多的患者从免疫治疗中获益。当然，免疫治疗已经不完全是PD-1、PD-L1单抗或CTLA-4单抗，更多新药和新的疗法不断的涌现，包括双特异性抗体、以双特异性抗体为基础的双特异性抗体ADC药物、个体化肿瘤疫苗以及细胞治疗如CAR-T、TCR-T等。

而且，对于免疫治疗，不仅仅局限于晚期患者，对于部分早诊早治患者，免疫治疗作为辅助治疗阶段是否能够清除微小残留病灶让更多患者达到长期不复发的状态是我们目前共同致力的目标。