对于Aβ学说的质疑

在AD发病机制中，Aβ学说是已被公认的最经典的学说。大量研究肯定了Aβ学说处于AD发病机制中的核心地位。主流学说认为Aβ的产生和沉积是AD发病的根源和导火线，也就是说没有Aβ的产生和沉积就不会有AD的发生。近20多年来，有关Aβ学说的研究风起云涌，各大期刊和书籍争先恐后的报道有关Aβ的产生和沉积机理的研究，已经出版了2万多篇关于Aβ和AD关系的文章，可以说是硕果累累。尽管有些学者对于Aβ学说持有质疑意见，但主流资料仍然坚持Aβ学说在AD发病机制中的核心地位。为此，目前大部分有关AD的治疗临床研究实验是围绕Aβ学说展开的。

如果说Aβ的产生和沉积是AD发病的最主要病因，那么为什么针对此病因的治疗会屡屡失败呢？所以，在承认Aβ学说在AD发病机制中的核心地位同时，也有几个不容质疑的问题需要回答。

Aβ假说的缺陷

Aβ假说认为，是Aβ，而非APP的表达变化或其产物引起了AD的病理过程。这是因为Aβ是蛋白斑块的关键组份，而且Aβ可对健康细胞产生神经毒性。更进一步而言，作为Aβ的下游产物，高度磷酸化的tau被认为是介导Aβ的神经毒性的关键介质，这更将Aβ置于AD病理过程链的最上层。由此，各项研究陷入了一个循环，即科学家都是在Aβ导致AD发病的假说基础上去设计实验和解释数据，而非客观公正地去评估其他可能解释和影响因素。

不仅如此，即便对APP、PEN1、PEN2基因突变的发现推动了Aβ假说，仍然需要指出，这些突变虽然占据了EOAD病例的绝大多数，但毕竟EOAD在所有AD病例中所占比例不到5%。实际上，散发或自发的迟发型AD（LOAD）才是AD病例的主要部分，用EOAD中APP突变产生可变切割的证据来将Aβ树立为所有AD发病的元凶显然是不合适的。

一般而言，针对LOAD的风险基因还不明确，这些基因与APP基因或其切割酶之间也并无遗传相关性。载脂蛋白基因型E4（APOE4）是最著名的与LOAD相关的基因，近年来，另外一种与LOAD相关的风险基因被鉴定出来，即髓样细胞触发性受体2（TREM2），表明在AD的发病中可能存在着过度的固有免疫。上述两种基因的突变是迄今为止与LOAD联系最为密切的风险因素，尽管还存在许多其他与LOAD相关的风险基因，但它们往往被置于Aβ假说的背景下去评估其与Aβ的调节之间的关系，针对这些风险因素的其他方面的解释反倒被忽略了。

就Aβ斑块而言，Aβ的沉积并非一定伴随着相关的神经突触的丢失；反过来，即使Aβ不沉积，也会发生突触和神经突起的丢失---尽管在Aβ斑块附近，病理损害似乎更为严重。就Aβ寡聚体而言，尽管许多研究将Aβ寡聚体视为突触变性的始动因素，从而支持Aβ假说，但实验技术上的限制使得这些实验结果无法得到完整的解释，其对人类疾病的相关性也并不十分清楚。比如，在小鼠中注射Aβ产生的病理损害效应能够真实地反映相应地人类疾病的特点吗？类似这些问题显然是研究人员无法回答的。而且，在AD早期，突触基因功能失调的发生可不依赖于APP表达或代谢的改变。人们对家族性EOAD中APP的作用及其切割方式的研究可能并不适于LOAD。因此，可以认为Aβ寡聚体确实发挥某种作用，但不能轻率得出Aβ寡聚体是突触损害的主要原因这种结论。

临床症状学与病理学之间的矛盾：Aβ病理发生于认知功能正常的个体

已有研究显示Aβ沉积和斑块发生于认知功能正常的个体，大约有40%的非痴呆的老年人可以达到AD的某些神经病理性损害标准。在认知功能正常的患者中，也存在Aβ的沉积与tau的高度磷酸化呈正相关的现象。一项研究指出，只有17%的认知功能正常的患者几乎没有神经退行性变，而神经影像学检查显示，大约有10-30%的认知功能正常的个体其脑内存在淀粉样蛋白斑块。

超过85岁的人中有50%患有AD，在百岁老人中这一比例上升到77.5%。这些研究表明，Aβ的沉积主要与年龄有关，其本身并非疾病。这些矛盾使得通过Aβ斑块的沉积来诊断AD显得困难重重，Aβ假说也因此陷入两难的境地。

有人认为，认知功能正常但具有高Aβ斑块负荷的个体，实际上是处于AD的前临床阶段，其理由是从轻度认知功能损害向AD逐渐进展的过程与Aβ的沉积是有关系的。然而，近年来发展的在体影像技术证明，一些非痴呆的患者具有与痴呆患者相同的Aβ斑块负荷。有研究认为，神经退行性变可并不依赖于斑块的沉积。特别需要指出的是，尽管唐氏综合征患者具有3条APP基因拷贝，普遍产生较多的Aβ，在8岁时即可出现非原纤维斑块等，但其70岁时也未必一定会出现痴呆。因此，Aβ沉积与其病理后果之间的因果关系并不明确。总而言之，Aβ在脑内沉积与神经病理学损害、认知功能障碍等的关系并不十分密切。据此，有学者认为，Aβ斑块并非是LOAD的致病因素，这也许可以解释为何针对Aβ的疫苗的临床试验并不能改善患者的预后，即使去除Aβ斑块也无济于事。体内是否存在Aβ寡聚体

在AD模型小鼠的脑组织中，研究人员可观察到寡聚体的存在，但这与认知功能下降无关。但是，在另一项研究中，在AD患者尸体解剖中确实可发现大脑中存在寡聚体，而认知功能正常的对照组却没有。不仅如此，寡聚体似乎能将AD患者、有痴呆但无AD病损的患者以及认知功能正常的患者区分开来。这一特性被反复引用以支持寡聚体在AD中的作用，但是研究者们并不能说清到底哪些Aβ寡聚体有毒性，或者所有Aβ寡聚体都具有毒性。学界的争论一直延伸到淀粉状蛋白在体内组装的特性上，许多报道指出，组装方式的不同会影响到毒性效应的差别。目前，通过体外培养的细胞分泌或从尸体脑组织中提取Aβ寡聚体以进行研究是可行的。但正因为如此，一些学者认为当前关于Aβ寡聚化的实验证据可能仅仅是因检测技术，如聚丙烯酰氨凝胶电泳（SDS-PAGE）等导致的人为的结果。所以，Aβ寡聚体是否存在于原始组织，或其存在仅仅是实验操作产生的假象，目前仍然没有确定的答案。例如，SDS-PAGE技术和表面增强激光解析/电离飞行时间质谱仪(SELDI-TOF MS)技术都可以从人脑组织匀浆中检测到Aβ单体，但SDS-PAGE还可从中检测到Aβ寡聚体，而SELDI-TOF MS则不能，区别在于SELDI-TOF MS无需要求在检测前对样品进行复杂的处理。因此，对低分辨率技术如免疫印迹等的过度信任，可能使人们对Aβ生理特性的认识误入歧途。很明显，人们对于Aβ单体、二聚体以及多聚体的存在与否及其生理特性的理解非常有限——尽管目前对于Aβ及其神经毒性以及在此基础上产生的淀粉样蛋白假说的认识，都是源自这些低分辨率的检测技术。

对Aβ蛋白斑的怀疑促使学界转向认为寡聚体才是发挥毒性作用的主要种类。但是，新的问题又产生了，目前并没有明确的实验证据支持Aβ寡聚体在体内具有毒性。至今仍没有一项研究令人信服地将寡聚体的特定构象与其在体内起始疾病的能力联系在一起，当然，这部分是因为实验手段的限制等因素制约。来自不同研究小组的相互冲突的实验数据必须进行调和和解析以真正理解Aβ在正常和患病大脑中的生理学功能。在这其中，标准化的实验步骤是必须满足的首要条件。

总结与展望

就APP复杂的生物学特性而言，一个可靠的结论是，APP的突变必然改变APP的切割产物，进而引起AD。那么，根据这种观点，Aβ表达的变化就仅仅是导致病理学改变的参与者之一，又或者仅是一个副产物，一个用来标记APP的生物学特性发生改变的指示剂。假如这种观点正确的话，那意味着抗Aβ的药物临床试验即使在EOAD中也很有可能面临着失败的风险。同时，对Presenilin (PS) 突变效应的分析并不能得出AD是由Aβ导致的结论。因为PS的突变会导致一大批蛋白的切割受到影响，而其中很多都可以影响突触的功能。有时该基因突变并不影响Aβ的产量，更何况，许多与AD有关的突变或风险因素与Aβ的代谢并无关联。

Aβ在神经细胞外沉积为Aβ斑块是AD极为重要的病例损害标志，也是用来诊断AD的关键性标记物。但是，除了Aβ产生过程中涉及的基因突变以及已证实的Aβ诱导突触失能、神经元死亡等方面的证据外，Aβ沉积的数量和位置与AD的临床表现并无密切联系。

人们推测，Aβ可能在AD发病的早期起到“扳机”的作用，即Aβ通过起始一系列级联放大的疾病进程来发挥自身的致病效应。一但启动了这种神经退行性变的进程，即使去除了Aβ这种始动因素，病变进程也会继续下去。这或许是能够解释针对Aβ的临床试验效果不佳的重要原因。另外，也许Aβ的一种或几种存在形式可能导致AD发病过程中大量的神经元死亡，只是目前缺乏有效的手段去区分这些致病或非致病的Aβ。显而易见，随着实验技术与诊断方法的进步，人们对AD的发病机理有了更深入的认识；同时，原本合理的Aβ学说则在实践中面临越来越多的挑战；科学家们不断对该学说进行修正，从原本认为淀粉样蛋白斑本身是AD的“罪魁祸首”，到倾向于认为Aβ的各种簇集形式，如Aβ原纤维、Aβ前原纤维或Aβ寡聚体才是发病元凶等等。

使用单一的Aβ学说去解释AD的时代虽然结束了，但是人们毕竟通过Aβ学说搭起了一座通向认识AD的桥梁，随着技术手段的升级和AD发病理论的更新，Aβ学说会在不断地自我完善和修正过程中获得发展，从而为人们更加有效、深入地认识、诊断和治疗AD发挥其应有的贡献和作用。