Front.aging neurosci-阿尔茨海默病和帕金森病中的小胶质细胞自噬
2023-01-20 brainnew神内神外 brainnew神内神外 发表于安徽省
许多新型药物如纳米颗粒等，可以穿过血脑屏障，为AD和PD的治疗带来了曙光。
阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是最常见的神经退行性疾病，其特征是中枢神经系统中神经元的逐渐和选择性丧失。它们影响全世界超过 5000 万人，并且其发病率随着年龄的增长而增加。由于发病机制不明、临床表现复杂，目前尚无针对AD和PD的有效治疗方法，了解这些重要的神经退行性疾病的发病机制对于开发成功的疗法非常重要。
神经元在很大程度上依赖于自噬来通过消除病理性蛋白质聚集体来维持细胞稳态，而这一过程的缺陷会导致许多神经退行性疾病的病理。最近的证据表明，小胶质细胞中非典型自噬的特定损伤可能会降低清除 β-淀粉样蛋白的能力，并导致 AD 小鼠模型中的进行性神经变性。越来越多的证据表明，小胶质细胞自噬与 AD 和 PD 的发病机制有关，其功能障碍与疾病进展有关。在这篇综述中，作者重点关注小胶质细胞的自噬功能及其在 AD和PD 
疾病模型中的功能障碍，以试图帮助大家理解AD和PD的发病机制并确定新的治疗靶点。
小胶质细胞中的关键自噬调节剂和通路
小胶质细胞通过中枢神经系统的吞噬作用参与自噬，自噬受损将导致聚集蛋白的积累和细胞器受损，这是AD的常见病理标志。为了响应微环境刺激和因素，小胶质细胞可以在形态和功能上发生变化以迁移到损伤部位，通过Toll样受体(TLR)识别有害实体并触发TREM2和导致新吞噬体重组的信号通路激活。
小胶质细胞通过模式识别受体识别病原体
细胞外Aβ聚集和Tau蛋白分泌都会引起小胶质细胞的变化，但这些异常蛋白如何激活小胶质细胞尚不清楚。在正常生理条件下，小胶质细胞通过减少有害刺激来保护中枢神经系统，TLR、核寡聚化结构域样受体以及病毒受体等在小胶质细胞表面表达，这些受体都属于模式识别受体（PRRs），可以识别致病分子（PAMPs）和破坏性分子模式（DAMPs），从而导致小胶质细胞的激活。 同样，Aβ和tau可被小胶质细胞PRR识别，例如TLR2、TLR4、分化簇 14 (CD14) 和分化簇 47 (CD47)。与这些受体结合后，Aβ和tau可被内化，通过涉及 NLRP3、MYD88或NF-κB的特定途径诱导炎症。导致pro-IL-β和NLRP3的转录和小胶质细胞的吞噬活性。受刺激和激活的小胶质细胞还会产生促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-1β (IL-1β)、IL-16 和趋化因子。反过来，吞噬作用会消除病理刺激以维持大脑稳态。
图1 小胶质细胞对聚集蛋白作出反应的机制
PD小胶质细胞的自噬
小胶质细胞自噬和炎症反应是抵御外部刺激所必需的。当大脑中的炎症反应持续激活时，过度激活的炎症小体会导致神经元损伤，最近的研究将小胶质细胞自噬与 NLRP3 炎性体联系起来，阐明了小胶质细胞自噬缺陷引发的NLRP3炎性体激活在 PD 发展中的重要作用。自噬通过清除 NLRP3 炎症小体激活来保护神经系统。同样，炎性体信号通路也可以调节小胶质细胞的激活，以平衡所需的宿主防御炎症反应和防止过度和有害的炎症。
敲除小胶质细胞中的atg5会导致小鼠出现年龄依赖性PD样症状。小胶质细胞特异性敲除atg5在小鼠10周龄时没有明显的PD症状；然而，由于炎症小体介导的过度释放 IL-1β 和随后促炎因子的产生，年仅3个月大的小鼠就出现了明显的PD样运动协调障碍，这意味着atg5引起的自噬损伤是年龄相关的。PD 相关蛋白 DJ1 的下调会加剧神经炎症和氧化应激，通过Nrf2/Trx1/NLRP3轴敲低加速了小胶质细胞介导的神经炎症和细胞凋亡。
图2 小胶质细胞突触核吞噬的机制
已有研究提出靶向小胶质细胞自噬在这些疾病中具有巨大的治疗潜力。在神经退行性疾病中，小胶质细胞中的线粒体会被错误折叠的蛋白质聚集破坏并释放 mtDNA 和 ROS，从而过度激活 NLRP3 炎性体。自噬诱导剂可以通过受损线粒体的自噬降解来降低 mtDNA 和 ROS 的水平)。诱导剂增强自噬，通过降解受损线粒体和产生 ROS 来抑制 NLRP3 炎症小体介导的炎症反应, 这是一个有前途的策略。
近年来，许多新型药物如纳米颗粒等，可以穿过血脑屏障，为AD和PD的治疗带来了曙光。但是需要注意的问题是提高药物穿过血脑屏障的效率，更准确的检测神经退行性疾病的早期病理变化对于开发更有效的治疗方法更有效的治疗方法具有重要意义。
参考文献：
Wang Z, Wang Q, Li S, Li X-J, Yang W and He D (2023) Microglial autophagy in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Front. Aging Neurosci. 14:1065183. doi: 10.3389/fnagi.2022.1065183
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