Gut：2篇！香港中文大学于君团队发现增强抗PD1对结直肠癌疗效的新策略

肠道菌群是决定免疫治疗反应的关键因素。本研究旨在探讨益生菌鸡乳杆菌(Lactobacillus gallinarum)的免疫调节作用及其在提高抗程序性细胞死亡蛋白1 (anti-programmed cell death protein 1, PD1)抗结直肠癌(CRC)疗效中的作用。

2023年9月28日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=25）在线发表题为“Lactobacillus gallinarum-derived metabolites boost anti-PD1 efficacy in colorectal cancer by inhibiting regulatory T cells through modulating IDO1/Kyn/AHR axis ”的研究论文，该研究发现在两种具有不同微卫星不稳定性(MSI)状态(MC38为高MSI, CT26为低MSI)的同基因小鼠模型中，鸡乳杆菌可显著提高抗PD1的功效。这种作用在结直肠癌肿瘤发生模型中得到证实。鸡乳杆菌通过减少Foxp3+CD25+调节性T细胞(Treg)在肿瘤内的浸润，增强CD8+T细胞的效应功能，协同抗PD1治疗。经鉴定，鸡乳杆菌衍生的吲哚-3-羧酸(ICA)为功能性代谢物。

从机制上讲，ICA抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的表达，从而抑制肿瘤中犬尿氨酸(Kyn)的产生。ICA还与Kyn竞争芳烃受体(AHR)的结合位点，并拮抗Kyn与CD4+ T细胞的结合，从而抑制Treg在体外的分化。ICA在体内复制了鸡乳杆菌的抗PD1作用，并显著提高了抗PD1作用，而补充Kyn可以逆转这一作用。总之，该研究发现鸡乳杆菌衍生的ICA通过调节IDO1/Kyn/AHR轴抑制CD4+Treg分化和增强CD8+ T细胞功能，提高CRC抗PD1的疗效。鸡乳杆菌是一种潜在的佐剂，可以增强抗PD1对结直肠癌的疗效。

另外，2023年7月25日，香港中文大学于君和南洋理工大学Sunny H Wong共同通讯在Gut在线发表了题为“Roseburia intestinalis generated butyrate boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer by activating cytotoxic CD8⁺ T cells”的研究论文，该研究旨在检测肠道拜瑞氏菌在结直肠肿瘤发生和免疫治疗中的作用。该研究在多种小鼠模型中研究了肠道拜瑞氏菌对结直肠癌的保护作用。该研究发现肠道拜瑞氏菌产生的丁酸盐可以通过Toll样受体5 (TLR5)依赖的核因子κB (NF-κB)信号传导直接提高细胞毒性CD8⁺ T细胞的功能。该研究结果显示肠道拜瑞氏菌还通过调节抗肿瘤CD8⁺ T细胞反应来抑制MSI-high和MSS原位肿瘤的生长。综上所述，该研究结果表明肠道拜瑞氏菌及其代谢物丁酸盐在提高结直肠癌患者免疫治疗疗效方面具有潜在的临床影响。

在过去的十年中，免疫检查点阻断(ICB)疗法的引入彻底改变了癌症治疗的范式。利用免疫系统，ICB疗法去除T细胞激活的“刹车”信号，从而引发抗肿瘤反应。ICB疗法，即抗PD1/PDL1(程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1)和抗CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)，在临床试验中取得了巨大成功，现已被批准用于治疗不同的癌症。然而，在结直肠癌(CRC)中，ICB治疗的临床应用仍然非常有限，仅被批准用于高水平微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷的患者，仅占CRC患者的15%。与此同时，耐药性仍然是一个未解决的挑战——很大一部分患者，尽管他们有资格接受ICB，但可能是难治性的，甚至对抗PD1治疗无效。因此，迫切需要发现新的佐剂来克服ICB耐药性并提高治疗效果。

肠道菌群已成为决定各种癌症中ICB反应的重要因素。通过宏基因组分析，一些研究报告了黑色素瘤或上皮癌患者中ICB应答者和非应答者之间不同的微生物群组成，而补充应答者或粪便微生物群移植中富集的细菌种类可显着提高其ICB疗效。最近的一项研究还表明，来自健康供体的11种细菌菌株组成的联合体有效地诱导IFNγ+CD8+ T细胞，从而增强抗肿瘤免疫并与ICB治疗协同作用。

虽然早期的研究集中在微生物群和宿主反应之间的相关性，但潜在的免疫调节机制在很大程度上仍然未知。鉴于此，最近的出版物描述了几种细菌衍生的免疫调节成分，这些成分主要是细菌代谢物或细胞壁碎片，如肌苷、外多糖、磷脂和肽聚糖。这些发现强调了利用益生菌或基于细菌的疗法作为辅助剂来改善癌症免疫治疗的潜力。

文章模式图（图源自Gut）

在结直肠癌患者中缺失的一种益生菌——鸡乳杆菌(Lactobacillus gallinarum )，通过分泌一种色氨酸代谢物吲哚-3-乳酸(ILA)，抑制结直肠肿瘤的发生。色氨酸代谢产物被称为一个类免疫调节的代谢物，从而诱发Th17两极分化，促进分化的CD4+ CD8αα+ 双阳性上皮内淋巴细胞。在这项研究中，探索了这种益生菌在癌症预防之外的转化潜力——鸡乳杆菌是否可以调节CRC的抗肿瘤免疫并改善ICB治疗。研究结果表明，乳酸菌衍生的吲哚-3-羧酸(ICA)可显著改善CRC的抗PD1治疗。ICA通过调节吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)/犬嘌呤(Kyn)/芳烃受体(AHR)代谢轴，减少调节性T细胞(Treg)浸润，增强CD8+ T细胞的效应功能。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/09/27/gutjnl-2023-329543