动物毒素研究：致命与治病的黑白两重天

几年前，巴西圣保罗市布坦坦研究所爬虫学部门负责人Kathleen Grego被巴西窝面蝰蛇(一种有毒的蝮蛇)咬伤，蛇的尖牙穿过她的手指甲，将致命毒液释放到Grego体内。Grego被送往医院并立即接受了抗蛇毒血清注射，但她的指甲仍留下一条垂直伤疤，其拇指顶端看起来向一边凹陷，这是由于毒素侵入了她的肌肉和其他组织。

巴西窝面蝰蛇毒液中的缩氨酸和蛋白质能侵袭调节血压和起凝固作用的分子，引发心血管系统的崩溃甚至死亡。其他蛇类产生的毒素则会严重破坏神经系统的细胞机制，使受害人瘫痪。

尽管蛇的毒液足以夺走人的性命，但越来越多的研究人员开始研究如何用毒液治病。蛇毒腺分泌的复杂混合物中包含一系列氨基酸，这种氨基酸具有止痛、降低血压等医疗价值。这些有待发现的缩氨酸或能预防心脏病或治愈癌症。新加坡国立大学(NUS)研究员Kini Manjunatha说：“人们已经逐渐意识到，蛇毒液中存在大量特异性蛋白质。我相信，它是具有医药用途的。”

近年来，毒液治病研究已取得长足进展，通过结合两项新技术——质谱分析法和新一代测序技术，科学家可以迅速识别毒液中的未知缩氨酸。研究人员不仅对蛇感兴趣，他们还将目光投向了其他动物。法国学者Pierre Escoubas说，在自然界中，有毒动物的数量超过17万种;即使保守估计，毒液平均含有250个缩氨酸，那么这样“一个巨大的自然图书馆”有超过4000万种化合物值得探索。Escoubas创办了一家毒液科技公司，该公司旨在利用毒液研发药物。

发展历史

研究如何用毒液治病的工作始于20世纪60年代，当时巴西研究人员在研究矛头蝮蛇毒液的作用时发现，其中包含一些被称作BPFs的缩氨酸，BPFs能起到 显著降低血压的作用。化学家Bristol-Myers Squibb研发出一种模仿缩氨酸作用原理的小分子——甲巯丙脯酸，它是首个血管紧张素转换酶抑制剂，并一直沿用至今。

1998年，美国食品药品监督管理局批准了一种名为埃替非巴肽的血液稀释剂，其以响尾蛇的缩氨酸为原型。一年后，一种类似的药物替罗非班上市。其他一些基于蛇毒的药物，包括具有强大效力的止痛药，正在进行临床试验。

有时，研究人员已经知道努力的方向，但得出令人满意的结果却总是大费周折。布坦坦研究所的Yara Cury在阅读20世纪初的报道时获知，南美响尾蛇的毒液有镇痛效果，20世纪90年代，Cury通过动物研究证实其具有减轻疼痛的效果，然而识别真正发挥作用的缩氨酸却花费了数年时间。澳大利亚布里斯班市昆士兰大学的Glenn King说：“毒液可能包含数百上千种缩氨酸。一个接一个地研究它们将耗费你一辈子的时间。”

用途广泛

目前，蛇毒研究是最热门的领域之一，部分原因是毒蛇比其他动物产生的毒液要多。但是，有毒的蜘蛛、蝎子、锥形蜗牛及蜈蚣与蛇一样引人关注，甚至更甚于蛇。Escoubas说：“有毒蛇类只有1500种，而有毒蜘蛛却有5万种。”此外，蜘蛛每一滴毒液内蕴涵的毒素更多，这可能由于它们的猎食对象是昆虫。昆虫的种类极为繁多，因而需要更丰富的毒素种类。除了蛇之外的有毒生物也都已有相应的医用药物问世。例如，从一种有毒蜥蜴身上提取的艾塞那肽能极为有效地应对II型糖尿病。

Escoubas说，是时候用更系统的方法探索毒素这一巨大宝库了。他领导着一个合伙企业，该企业于2011年从欧盟获得了600万欧元资金，用于VENOMICS项目的研究。该项目将历时4年，旨在建立一个毒液缩氨酸库，这有助于筛查它们潜在的治疗价值。Escoubas说，该小组计划研究200种不同的有毒生物，将发现约5万种缩氨酸，相对于过去50年发现的3000~4000种毒液缩氨酸，这是一大进步。

在发现的5万种缩氨酸中，该小组计划在实验室内生产出1万种。到目前为止，它们已经分析了70种动物的毒液，其中有毒蛇、蜘蛛及一种蜈蚣，这些动物是从塔系提岛和法属圭亚那等地收集的。

毒液专家表示，疼痛治疗是一个十分有前途的研究领域。2006年，研究者发现，在一条名为Nav1.7的蛋白质通道内发生的突变，可以导致钠流入人体细胞中，使人对所有类型的疼痛反应迟钝。这个发现使药理学家十分兴奋，他们希望在未来通过扰乱Nav1.7通道来应对疼痛。但是，想要利用小分子堵塞Nav1.7通道，便不可避免地会影响另外8条类似的蛋白质通道。

曲折前进

从毒液中提取有医用潜力的合成物仅是漫漫长路的开始。默克公司的缩氨酸工程师Bj?觟rn Hock说，作为一种药物，缩氨酸相对于小分子的优势在于具有更多选择性，因此副作用较小。但它也有劣势：生产成本高昂，有时会引发免疫反应。此外，最大的劣势或许在于它们会在胃中分解，因此通常采用注射的方式而非口服。

德国法兰克福大学医院的Johannes Eble认为，这便是为什么大多数基于蛇毒的未来药物，例如甲巯丙脯酸，采用小分子的形式，为的是模仿缩氨酸的作用原理。Eble主要研究蛇毒对细胞黏附分子的影响。但Escoubas相信缩氨酸的弊端能够被克服。缩氨酸化学已获得了长足发展，其合成成本更低。

此外，一些毒液缩氨酸可能足够稳定，可以口服。许多毒液缩氨酸含有多重二硫键，它是在氨基酸半胱氨酸中连接硫原子的桥梁，能使得缩氨酸非常稳定，足以对抗肠胃液中酶的降解作用。目前，一种从锥形蜗牛体内提取的用于治疗神经性疼痛的毒素已被证明能够以口服的形式发挥药效。

与此同时，Manjunatha发现，扁颈眼镜蛇毒液中所含的缩氨酸具有止痛效果，且效力是吗啡的20~200倍。

已经获得几十种蛇缩氨酸专利的Manjunatha出生并成长于印度一个被树林环绕的小村庄。他说：“因为被蛇咬伤，很多人失去了四肢甚至死亡。”当他成为一名研究人员后，便想弄清是什么使得毒素如此危险，“为什么人类蛋白质是有益的，而蛇毒中的蛋白质是有害的?”现在，Manjunatha表示，他发现了一个更有趣的问题：在这些致命的缩氨酸中，哪一个对人类的帮助最大?