盘点：近期前列腺癌机制进展
2020-02-25 AlexYang MedSci原创
【1】Communications Biology：NQO1衰减能够加重前列腺癌和肿瘤细胞的可塑性 NAD (P) H：醌氧化还原酶1（NQO1）能够响应应激来调控细胞命运决定。氧化应激能够支持癌症维持和进展。之前的研究表明了前列腺癌细胞中NQO1（NQO1low）的敲除能够上调促炎细胞因子和激素阻断条件下细胞的生存。最近，有研究人员测试了NQO1low细胞形成肿瘤的能力。研究发现，
NAD (P) H：醌氧化还原酶1（NQO1）能够响应应激来调控细胞命运决定。氧化应激能够支持癌症维持和进展。之前的研究表明了前列腺癌细胞中NQO1（NQO1low）的敲除能够上调促炎细胞因子和激素阻断条件下细胞的生存。
最近，有研究人员测试了NQO1low细胞形成肿瘤的能力。研究发现，与NQO1high细胞相比，NQO1low细胞能够形成恶性肿瘤。生物学活检和循环肿瘤细胞表明了前列腺癌的生化复发与低水平的NQO1相关。NQO1的沉默能够充分的诱导SMAD介导的TGFβ信号和间充质标记物。TGFβ处理能够减少NQO1水平和诱导与NQO1敲除相似的分子变化。功能上讲，NQO1缺失能够增加氧化应激条件下的迁移和敏感。
最后，研究人员指出，他们的工作阐释了NQO1在抑制前列腺癌细胞的细胞可塑性方面的一个可能的看门人角色。更进一步的是，组合TGFβ信号和NQO1也许可以作为预测生化复发的一个更好的标记。
有研究人员已经鉴定了BCL6共阻遏物（BCOR）是一个激素依赖的雄激素受体（AR）互作伴侣，并且是正常前列腺和癌变前列腺发展的关键转录因子。BCOR在癌症和血液疾病中经常突变，并且是非典型多梳抑制复合物1（ncPRC1.1）的组分，对细胞分化的多个方面是需要的。然而，其在雄激素信号或者前列腺癌细胞中的作用仍旧未知。
最近，有研究人员利用全基因组分析的方法阐释了在去势难治性前列腺癌（CRPC）中，BCOR在大多数的AR结合染色质位点中都以雄激素依赖的方式被招募。有趣的是，BCOR的缺失对于细胞增殖调控、分化和发育有关的雄激素抑制基因的表达具有显著的影响。这些基因的许多基因，比如HOX基因，其缺失能够导致H2A K119单泛素化减少以及mRNA表达的增加。一致的是，BCOR缺失能够损伤CRPC细胞的增殖和生存，并诱导它们的凋亡。
最后，研究人员指出，他们的数据表明了BCOR-ncPRC1.1复合物在共阻遏一系列AR靶基因中以及前列腺癌细胞增殖调控中的关键作用。
最近，有研究人员在mCRPC患者中调查了循环miRs与治疗结果的关系。研究人员调查了84名mCRPC患者血浆样本中5个miRs（miR-93-5p、- 125b1 -5p、-141-3p、-221-3p和miR-375-3p）的相对表达量；其中40名患者进行的是多烯紫杉醇治疗（DOC群体），44名患者进行的是阿比特龙治疗（ABI群体）。研究发现，4个miRs（miR-93-5p、-141-3p、-221-3p和miR-375-3p）在多烯紫杉醇治疗起始后的表达水平显著降低，而miR-141-3p和miR-375-3p在放射治疗时再次增加。在接受阿比特龙治疗的患者中，miR-221-3p的血浆水平在第一次治疗周期后显著减少。在ABI群体中，miR-141-3p和miR-375-3p的高基线水平与更短的总生存（OS）显著相关，而在DOC群体中，高水平的miR-141-3p和miR-375-3p也与更短的OS显著相关。
最后，研究人员指出，miR-141-3p和miR-375-3p的血浆水平可能能够预测多烯紫杉醇或者阿比特龙治疗mCRPC患者中进展的时间。这些发现的临床影响依赖于更大群体的进一步鉴定。
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种恶性肿瘤，并且目前没有有效的靶向治疗方法。致癌MUC1-C蛋白在去是抵抗性前列腺癌（CRPC）和NEPC中过表达，而起特异的作用仍旧未知。
最近，有研究人员阐释了MUC1-C在雄激素依赖的PC细胞中表达的上调能够抑制雄激素受体（AR）轴信号，并诱导神经BRN2转录因子。MUC1-C能够激活与MYCN、EZH2和与NEPC进展有关的NE分化标记（ASCL1、AURKA和SYP）相关的MYC-BRN2途径。更多的是，MUC1-C能够抑制p53途径，诱导Yamanaka多能因子（OCT4、SOX2、KLF4和MYC）并驱使干细胞化。靶向MUC1-C能够减少PC自我更新能力和致瘤性，表明了CRPC和NEPC的一种潜在的治疗方法。在PC组织中，MUC1的表达与AR信号的抑制相关，并能够增加BRN2的表达和NEPC评分。
最后，研究人员指出，他们的结果强调了MUC1-C是驱使发展为NEPC谱系可塑性的一个主控因子。
发展成为雄激素阻断治疗抗性的转移性肿瘤是前列腺癌治疗的主要挑战。尽管这些复发性肿瘤依赖于雄激素受体（AR），非AR驱使的肿瘤也越来越流行且致死。
最近，有研究人员呈现了一个新的遗传工程建立的非AR驱使的前列腺癌小鼠模型，并聚焦一个与G蛋白耦合的受体负调控因子，该因子在恶性人类前列腺肿瘤中下调。因此，转基因小鼠模型中，前列腺特异性表达显性-负G蛋白偶联受体激酶2 (GRK2-DN)能够减少AR和AR靶基因在前列腺中的表达，并对去势产生的退化产生抗性。更多的是，GRK2-DN转基因能够通过增加原发性肿瘤的大小、促进内脏器官转移、抑制AR和诱导神经内分泌标记mRNAs剧烈地加速肿瘤基因起始的前列腺致瘤过程。
最后，研究人员指出，GRK能够增强前列腺的AR依赖性，GRK2功能在前列腺肿瘤中的缺失能够加速疾病朝向致死阶段发展。
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#期前列腺癌#
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
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前列腺癌相关研究，学习了，谢谢梅斯
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