Hepatology：三联疗法或不再是丙肝标准方案 AASLD指南受挑战

对于未经治疗的HCV基因1型患者，《2011 AASLD基因1型丙肝治疗指南》推荐的治疗标准是聚乙二醇干扰素+利巴韦林+蛋白酶抑制剂的三联疗法。来自乔治亚州亚特兰大医疗中心，丙型肝炎中心的Brian Pearlman博士和Carole Ehleben等研究了接受4周的聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林后获得快速病毒学应答的患者是否有有必要加用蛋白酶抑制剂。研究结果发表在近期的Hepatology。具体内容：Hepatology 2013 Jul 19.



Fig. 1. Study Participant Flow. G-1, genotype 1; LVL, low viral load; RVR, rapid virologic response; SVR, sustained virologic response; PEG, pegylated-interferon; RBV, ribavirin; BOC, boceprevir.

研究方法

研究纳入233名未经治疗的具有基线低HCV病毒载量且无肝硬化的患者。研究者记录的基线特征包括年龄，性别，体质指数，空腹血糖，25-羟基维生素D的水平，种族划分，预处理肝脏活检组织学结果和定量HCV病毒载量。患者通过HCV基因型和白介素-28b基因型来分层。

大概有一半患者（48%）对4周方案有快速的病毒学应答，这些参与者被随机分配到两药联用或三药联用的治疗方案中，3药联用组接受了24周的治疗，2药联用组接受了20周的治疗。

在每月的随访中，研究人员记录了参与者的物理特性，体重，贝克抑郁量表，血细胞计数和波动，肝脏概述，促甲状腺激素，电解质，血清肌酸酐，血清尿素和血清beta-人体绒毛膜促性腺激素检测结果。




研究结果

在接受4周的聚乙二醇干扰素α-2b 和利巴韦林后基本探测不到病毒载量，而继续接受双药治疗与继续接受包括蛋白酶抑制剂的三药治疗组相比，患者在持续病毒载量上没有显著差异。

除了病毒学应答，两药联用组和三药联用组的不良事件，减少剂量事件和终止治疗事件都没有显著的差异。

【点评】

“不管治疗方案如何，患者的种族划分，病毒类型和白介素-28b基因型基本不影响持续病毒学应答率，，”研究者总结道。

研究者也提到蛋白酶抑制剂很昂贵，因为缺乏资金在许多城市还没有使用，“这个发现至少对于那些低HCV患者来说是一个显著的成本节约。”

研究者说他们的研究仅限于基线低病毒载量的患者，而这些结果可能不会对基线高病毒载量的患者推广。此外，这个研究只完成了一个单中心研究而且没有进行正式的统计假设试验。

AASLD指南更新——关于最新蛋白酶抑制剂治疗丙肝

近两年来，丙型肝炎尤其是基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗研究的进展很快，特别是直接作用抗病毒（DAA）药物的问世，给HCV感染的治疗带来了新希望。目前有两种HCV的NS3/4A蛋白酶抑制剂博赛泼维（boceprevir，BOC）和特拉泼维（telaprevir，TVR）已被美国食品药物管理局（FDA）批准上市。为此，美国肝病研究学会（AASLD）于2011年10月更新了。

基因1型慢性HCV感染治疗指南

初治患者的治疗

1. 基因1型慢性丙型肝炎患者的优化治疗可为BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗（1，A）。
2. BOC和TVR不能单独使用，必须联合Peg-IFNα和RBV（根据体重调整剂量）使用（1，A）。
3. 在为期4周的Peg-IFNα和RBV导入期治疗后，推荐BOC（800 mg，3次/天，间隔7～9小时，餐中服用）联合Peg-IFNα和RBV三联治疗24～44周（1，A）。
4. 对于无肝硬化的患者，经4周导入期治疗后，给予BOC联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，如HCV RNA在第8周及24周检测不到，则可给予28周（4周导入期和24周三联治疗）的短疗程治疗（2a，B）。
5. 对于BOC、Peg-IFNα和RBV的三联治疗，如治疗第12周HCV RNA>100 IU/ml或24周仍可检测到HCV RNA，应停止治疗（2a，B）。
6. TVR推荐剂量为750 mg，3次/天（间隔7～9小时），餐（非低脂饮食）中服用，TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗12周，之后给予Peg-IFNα和RBV治疗12～36周（1，A）。
7. 对于无肝硬化的患者，给予TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，如HCV RNA在第4及12周检测不到，则可给予24周短疗程治疗（2a，A）。
8. 对于肝硬化患者，给予BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，疗程应为48周（2a，B）。
9. 对于TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗，如治疗的第4周或12周时的HCV RNA>1000 IU/ml和（或）24周时仍然可以检测到HCV RNA，就应该停止治疗（2a，B）。

经治患者的治疗

10. 对于经过标准的干扰素-α或者Peg-IFNα和（或）RBV治疗但出现复发或者出现部分应答的患者，推荐给予BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗（1，A）。
11. 对于经标准的干扰素α或者Peg-IFNα和（或）RBV治疗而无应答的患者，推荐给予TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗（2b，B）。
12. 基于BOC或TVR三联治疗的RGT策略，可用于复发患者的治疗（BOC为2a，B；TVR为2b，C），也可用于部分应答患者的治疗（BOC：2b，B；TVR：3，C），但不推荐用于无应答患者（3，C）。
13. 对于接受BOC联合Peg-IFNα和RBV治疗的经治患者，如第12周HCV RNA>100 IU/ml，应该停止所有治疗，因为患者可能已发生了病毒耐药（1，B）。
14. 对于接受TVR联合Peg-IFNα和RBV治疗的经治患者，如果第4或12周HCV RNA>1000 IU/ml，应停止所有治疗，因为患者可能发生了病毒耐药（1，B）。

患者的监测

15. 给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时，如果患者出现贫血，则应考虑进行RBV的减量（2a，A）。
16. 给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时，应该严密监测患者的血清HCV RNA水平。如果出现病毒学突破（血清HCV RNA水平相对最低点升高超过1 log），则应停止蛋白酶抑制剂的治疗（1，A）。
17. 当给予一种蛋白抑制剂联合治疗时，患者如果没有出现病毒学应答，或者出现了病毒学突破，或者出现了复发，则不应该再给予另外一种蛋白酶抑制剂的治疗（2a，C）。

IL28B基因的检测

18. 对于Peg-IFNα和RBV的标准方案治疗或者基因1型HCV感染患者接受联合蛋白酶抑制剂的三联治疗，IL28B基因型均是预测患者获得SVR的强有力因素。