4 种已上市检查点抑制剂及其应用

2. 派姆单抗（Pembrolizumab）和 nivolumab

PD-1 表达于活化 T 细胞表面，与其配体（PD-L1/PD-L2）结合后，可减弱信号的传导。此外，可损伤 CD8+ T 细胞及促进调节性 T 细胞的增殖，从而抑制机体抗肿瘤免疫应答。pembrolizumab 和 nivolumab 可阻断 PD-1 受体，从而预防或逆转 PD-L1 的免疫抑制作用。

应用 ：

（1）转移性黑色素瘤 

（2）单独使用或与 Ipilimumab 联合使用（nivolumab）

（3）转移性非小细胞肺癌

（4）应用含铂类化疗药物或间变淋巴瘤激酶（ALK-）或表皮生长因子受体（EGFR-）定向药物后，单独使用 

（5）pembrolizumab 要求肿瘤中表达 PD-L1

（6）应用含铂类化疗方案后出现复发或转移的头颈部鳞状细胞癌（pembrolizumab）

（7）抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌（nivolumab）

（8）自体干细胞移植及色瑞替尼（brentuximab vedotin）治疗后的典型霍奇金淋巴瘤（nivolumab）

3. 阿特朱单抗（Atezolizumab）

Atezolizumab 可阻断 PD-L1，提高 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫应答，肿瘤浸润免疫细胞的 PD-L1 的表达情况是 atezolizumab 有效性的预测因素。PD-L1 可能通过两种方式表达上调，其一是基因突变，其二是内源性抗肿瘤免疫反应，具体机制未完全清楚。

应用 ：

在含铂类化疗方案治疗中或治疗后，出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌

治疗挑战 

1. 生物标志物 

确定对检查点抑制剂治疗有应答的患者仍然是最迫切的挑战，目前研究者还不能确定能够反应治疗应答效果的可靠标志物，一个前瞻性试验表明结合临床与病理标志物可能更好的帮助患者选择检查点抑制剂。

2. 免疫相关不良事件的治疗及患者免疫治疗结果 

早期临床试验表明检查点抑制剂治疗可引起免疫相关不良事件的发生，对于类固醇难治性毒性反应，给予高剂量皮质类固醇或抗 TNF-α 治疗。相关数据表明，不良反应的治疗不会对病人免疫治疗反应或生存率造成不利影响。

3. 有自身免疫疾病的肿瘤患者 

临床上，只有少数有自身免疫基础疾病的患者使用检查点抑制剂治疗。相关数据表明，合并有自身免疫基础疾病的肿瘤患者，进行 Ipilimumab 治疗，发生不良反应可用免疫抑制治疗。但对于该类患者在抗 PD-1 治疗中是否也有相同的结果，尚未知道。

4. 治疗持续时间 

抗 CTLA-4 治疗，高剂量方案（3 周一疗程，共 4 疗程），之后维持治疗（12 周一疗程，直到三年），当疾病恶化或不能耐受时，终止治疗。对于未手术切除或发生转移的患者，根据反应时间平均值及不能耐受毒性水平决定治疗时间。

抗 PD-1 或 PD-L1 治疗时间未确定，当疾病恶化或不能耐受时，停止治疗。对于没有出现以上反应的患者，可根据病人情况、医生讨论等决定治疗终止时间。相关数据表明，肿瘤可能不会对检查点抑制剂治疗产生耐药性，当复发时，可重复治疗。

5. 展望 

预计在不久的将来将不断有新的检查点抑制剂问世，也将筛选出可靠的生物标志物，检查点抑制剂可很好地与其他肿瘤治疗方法结合用于恶性肿瘤的治疗，使癌症的发病率、病死率得到有效控制。